第七版03药物化学第三章

溴新斯的明的结构特点
• 化学结构由三部分组成 – 季铵碱阳离子部分 – 香环部分 – 氨基甲酸酯部分
• 阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-
溴新斯的明同型药物
CH3 NO H 3C
O
N +(C H 3)3 B r -
N (C H 3)2
O
O
N (C H 3)2
O
O
+
N
Br -
CH3
+
N
Br -
传出神经系统递质
去甲肾上腺素(NA) 乙酰胆碱(Ach)
第一节 拟胆碱药 cholinergic drugs
简介 • 一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 • 按其作用环节和机制的不同，可分为：
– 胆碱受体激动剂 – 乙酰胆碱酯酶抑制剂
乙酰胆碱的生物合成途径
一、胆碱受体激动剂
• M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarine） 较为敏感。
毛果芸香碱的稳定性
• 内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。 • 在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。
毛果芸香碱的衍生药物 前药：生物利用度，化学稳定性
氨甲酸酯类似物 ：长效
3. 选择性M受体亚型激动剂
• 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症
乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol
氯贝胆碱 Bethanechol
1. 胆碱酯类M受体激动剂
结构式
临床应用 —
口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊 断剂
青光眼；缩瞳
腹气胀；尿潴留
乙酰胆碱结构改造
O
CH3
O
N+(CH3)3
• ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 • ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 • ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
分解形成胆碱和乙酰化酶B。 • AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。 • 乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆
碱酯酶药具有重要意义。
• 生物碱类：毒扁豆碱 • 季铵类：溴新斯的明
3. 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
1. 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
ACh-AChE 可逆复合物
乙酰化酶
游离酶
广义碱催化乙 酰化酶的水解
2. 乙酰胆碱的生物合成及降解
• 在AChE中，由Glu-Gis-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。 • 首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳，形成过渡态A。此过渡态不稳定，
H NO H3C
O
CH3
NN CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
溴新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程
• 在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。 • 由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰
化酶的水解只需要几十毫秒。 • 因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。
代表药物：溴新斯的明
• 可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服； • 甲硫酸新斯的明供注射用； • 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 • 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。
溴新斯的明的发现
二甲氨基甲 酸酯更稳定
用芳香胺代 替三环结构
引入季铵离子， 增强与Hale Waihona Puke Baidu的结合， 降低中枢作用
名称
毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
槟榔碱 Arecoline
2. 生物碱类M受体激动剂 结构式
临床应用 —
青光眼
驱绦虫药， 泻药
代表药物：毛果芸香碱
• 叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。
• 具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。 • 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。
• N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（nicotine）比较敏感。
• 胆碱受体激动剂：M受体激动剂和N受体激动剂
• 临床使用的是M受体激动剂。
– 胆碱酯类：乙酰胆碱的合成类似物；
– 生物碱类：植物来源的生物碱及合成类似物。
毒蕈碱 muscarine
烟碱 nicotine
名称
• 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶 （acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。
• 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。 • 不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。 • 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。 • 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
代表药物：氯贝胆碱
• 选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。 • 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。
• 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 • 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
概述
神经系统
中枢神经 外周神经
中枢神经抑制药：镇静催眠药等 中枢兴奋药：咖啡因等 传入神经：局部麻醉药 传出神经：传出神经系统药
传出神经
运动神经—骨骼肌 植物神经—心肌、血管平滑肌、腺体
递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经 的冲动和信号，与受体结合产生效应。
第七版03药物化学第三章
第三章 外周神经系统药物
拟胆碱药 cholinergic drugs
抗胆碱药 anticholinergic drugs
肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists
组胺H1受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonists 局部麻醉药 local anesthetics