肿瘤研究进展
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R
多西他赛75mg/3w
BMS936558 3mg/kg 1次/2W
R
多西他赛75mg/m
CTLA-4 mAb随机,双盲,多中心肺癌临床III期试验
TC X 6周期 Ipilimumab 10mg/kgx4 以后每3月1次 920例 晚期或复发NSCLC
R
TC X 6周期 安慰剂
主要终点: OS 2011/8-2016/12
Optimize
(e.g. epitope enhancement)
Block immune Check-point
PULL: Negative Regulators (e.g. CTLA-4, PD-1，PDL1
PUSH ： 1. Cytokines (e.g. IL-15, IL-12, GM-CSF) 2. Costimulatory molecules (e.g. CD40L, CD80, LFA-3, ICAM1) 3.Toll-like receptor ligands (e.g. CpG, Poly I:C, MALP-2)
[Cancer Cell.
vol.1, 1-2. Feb. 2002]
PUSH-PULL Approach to Optimizing Tumor Immunotherapy
Improve: Quantity Quality (avidity, longevity, function) Antigen Optimized immunoresponse
Cisplatin for ovarian cancer
1942
1948
1955
1958
1959
1978
Syndey Farber : antifolates -ALL
Roy Hertz and Min Chiu Li: Methotrexate -choriocarcinoma, The first solid tumor chemotherapy.
泛肿瘤研究和肿瘤免疫研究 对抗肿瘤药临床研究的影响
Louis Goodman and Alfred Gilman : nitrogen mustard -non-Hodgkin’s lymphoma
The National Chemotherapy Program begins at NCI
The alkylating agent: cyclophosphamide
《Cancer Cell》2002年首刊社论
Editorial: An exciting forum for cancer research
“在癌症的研究方面，这是一个激动人心的时代，癌症的生物 学研究进展现在已经被有效的应用到了临床治疗上。EGFR等 激酶抑制剂在实体瘤治疗方面的令人鼓舞人心的结果，为以 病因机制为基础的治疗带来了新时代的曙光”。
NCT 01285609
关于肿瘤免疫治疗问题讨论
1.肿瘤免疫治疗的特点： (1) delayed response; (2) mixed response: 不同部位的病灶疗效 不同，有的淋巴结在早期会增大。 Immune-related response criteria (irRC or iRECIST）挑战 RECIST?? Immunoscore (the number, type and location of these tumorinfiltrating lymphocytes in primary tumors, CD45RO-CT/1M, CD8CT/1M) 挑战 TNM staging system?? 2. Development of biomarkers: Tumor PD-L1 已经在PD1 mAb临床试验中应用 CTLA-4 mAb (ipilimumab): FoxP3 and indoleamine 2,3dioxygenase in tumor-infiltrating lymphocytes 3.Combination therapy with Chemo, Targeting therapy, Radiotherapy, or Surgery?
抗PD1抗体在肺癌的临床试验
随机,开放III期研究
264例 鳞癌NSCLC 一线失败 主要终点: RR 2012/10-2015/8 574例 非鳞NSCLC 一线失败 主要终点: OS 2012/11-2015/11
1NCT01642004 2NCT01673867
BMS936558 3mg/kg 1次/2W (Nivolumab)
技术突破和研发投入对肿瘤治疗的划时代影响
Oncogenic Signature based combination therapy
紫杉醇 1992年
Gleevac Abl TKI Iressa/Tarceva: EGFR TKI 2001年 2003年
第一次完成人 类基因组测序 30亿美元
2012年
2、2012年，新一代测序技术(1000美元基因组) 及肿瘤微环境为肿瘤研究的临床应用带来了肿 瘤治疗模式的转变
The progress of cancer research
一、肿瘤免疫 二、Pan-cancer research(泛肿瘤研究)
2013年 Immunotherapy for cancer • • • • Surgery Radiation Chemotherapy Immunotherapy
人类基因组 测序 1000美元
？？
1970年代开始 从植物中筛选 抗肿瘤药
1980-2000年 DNA测序，PCR技术 肿瘤分子生物学研究
2005年 新一代DNA 测序技术
肿瘤研究和临床应用的分水岭
1、二十世纪八、九十年代“肿瘤细胞的生物学 特征”研究的成果---导致了肿瘤靶向治疗药的 诞生 The Hallmarks of Cancer: Cell 144, Mar. 2011
wenku.baidu.com
Blockade of Immune Check-point (PD-1 or CTLA-4) Signaling in Tumor Immunotherapy
Immune Check-point inhibitors for cancer immunotherapy
CTLA-4 PD1 PD-L1 TIM-3-GAL9 LAG3-MHC-II
多西他赛75mg/3w
BMS936558 3mg/kg 1次/2W
R
多西他赛75mg/m
CTLA-4 mAb随机,双盲,多中心肺癌临床III期试验
TC X 6周期 Ipilimumab 10mg/kgx4 以后每3月1次 920例 晚期或复发NSCLC
R
TC X 6周期 安慰剂
主要终点: OS 2011/8-2016/12
Optimize
(e.g. epitope enhancement)
Block immune Check-point
PULL: Negative Regulators (e.g. CTLA-4, PD-1，PDL1
PUSH ： 1. Cytokines (e.g. IL-15, IL-12, GM-CSF) 2. Costimulatory molecules (e.g. CD40L, CD80, LFA-3, ICAM1) 3.Toll-like receptor ligands (e.g. CpG, Poly I:C, MALP-2)
[Cancer Cell.
vol.1, 1-2. Feb. 2002]
PUSH-PULL Approach to Optimizing Tumor Immunotherapy
Improve: Quantity Quality (avidity, longevity, function) Antigen Optimized immunoresponse
Cisplatin for ovarian cancer
1942
1948
1955
1958
1959
1978
Syndey Farber : antifolates -ALL
Roy Hertz and Min Chiu Li: Methotrexate -choriocarcinoma, The first solid tumor chemotherapy.
泛肿瘤研究和肿瘤免疫研究 对抗肿瘤药临床研究的影响
Louis Goodman and Alfred Gilman : nitrogen mustard -non-Hodgkin’s lymphoma
The National Chemotherapy Program begins at NCI
The alkylating agent: cyclophosphamide
《Cancer Cell》2002年首刊社论
Editorial: An exciting forum for cancer research
“在癌症的研究方面，这是一个激动人心的时代，癌症的生物 学研究进展现在已经被有效的应用到了临床治疗上。EGFR等 激酶抑制剂在实体瘤治疗方面的令人鼓舞人心的结果，为以 病因机制为基础的治疗带来了新时代的曙光”。
NCT 01285609
关于肿瘤免疫治疗问题讨论
1.肿瘤免疫治疗的特点： (1) delayed response; (2) mixed response: 不同部位的病灶疗效 不同，有的淋巴结在早期会增大。 Immune-related response criteria (irRC or iRECIST）挑战 RECIST?? Immunoscore (the number, type and location of these tumorinfiltrating lymphocytes in primary tumors, CD45RO-CT/1M, CD8CT/1M) 挑战 TNM staging system?? 2. Development of biomarkers: Tumor PD-L1 已经在PD1 mAb临床试验中应用 CTLA-4 mAb (ipilimumab): FoxP3 and indoleamine 2,3dioxygenase in tumor-infiltrating lymphocytes 3.Combination therapy with Chemo, Targeting therapy, Radiotherapy, or Surgery?
抗PD1抗体在肺癌的临床试验
随机,开放III期研究
264例 鳞癌NSCLC 一线失败 主要终点: RR 2012/10-2015/8 574例 非鳞NSCLC 一线失败 主要终点: OS 2012/11-2015/11
1NCT01642004 2NCT01673867
BMS936558 3mg/kg 1次/2W (Nivolumab)
技术突破和研发投入对肿瘤治疗的划时代影响
Oncogenic Signature based combination therapy
紫杉醇 1992年
Gleevac Abl TKI Iressa/Tarceva: EGFR TKI 2001年 2003年
第一次完成人 类基因组测序 30亿美元
2012年
2、2012年，新一代测序技术(1000美元基因组) 及肿瘤微环境为肿瘤研究的临床应用带来了肿 瘤治疗模式的转变
The progress of cancer research
一、肿瘤免疫 二、Pan-cancer research(泛肿瘤研究)
2013年 Immunotherapy for cancer • • • • Surgery Radiation Chemotherapy Immunotherapy
人类基因组 测序 1000美元
？？
1970年代开始 从植物中筛选 抗肿瘤药
1980-2000年 DNA测序，PCR技术 肿瘤分子生物学研究
2005年 新一代DNA 测序技术
肿瘤研究和临床应用的分水岭
1、二十世纪八、九十年代“肿瘤细胞的生物学 特征”研究的成果---导致了肿瘤靶向治疗药的 诞生 The Hallmarks of Cancer: Cell 144, Mar. 2011
wenku.baidu.com
Blockade of Immune Check-point (PD-1 or CTLA-4) Signaling in Tumor Immunotherapy
Immune Check-point inhibitors for cancer immunotherapy
CTLA-4 PD1 PD-L1 TIM-3-GAL9 LAG3-MHC-II