10、危险度评定及毒理学安全(学生)
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无人群流行病学资料，只能用动物资料：注意动物资料外推问题 B、选择数学模型 C、计算致癌强度指数 致癌强度指数：通常致癌效应发生概率随接触剂量呈某种函数关系变化，其斜率系数（slope factor）称为致癌强度指数。是剂量-反应关系评价中的参数。 由于剂量-反应关系数学模型可以是直线，也可是曲线。如果是曲线，所谓的斜率实际是曲率， 但此处所谈的斜率系数是指在曲线上，某一点的切线斜率，是在变动的。 美国环境保护局致癌物评价组制定致癌指数为：实验动物或人终生接触剂量为 1mg/kg.d 致癌物 时的终生超额危险度。 当以动物实验资料为依据时，其值为剂量-反应关系曲线斜率的 95%可信限上限； 当以人类资料为依据时，其值为该斜率的最大似然估计值 注：上课时，提问为什么基准剂量为 95%可信限下限值，而致癌强度指数为 95%可信限上限？ 计算方法： （三）接触评定（Exposure Assessment） 1.目的：确定危险人群接触待评化学物的总量并阐明接触特征，为危险度评价提供可靠的接触 数据或估测值。 注： ①在关注时期内暴露于特定浓度的人数，估测整个社会各类人群所接触的剂量与总和，即除了 一般人群外，还有接触较多的职业人群或地区人群，另外还有老弱病幼等易感人群，通常计算 终生接触的平均水平。 ②暴露剂量 ③暴露重要来源、路径对暴露和剂量的贡献
mg/kg.d RFD=NOAEL 和 LOAEL/ UFs×MF MF：修正系数（modifying factor, MF） MF 取值为≤10，主要考虑研究的科学性以及 UFs 中未能包括的不确定因素，由专家确定。当 研究中的不确定因素可由 UFs 予以充分估计时，MF 取值为 1。 （2）无阈值效应化学物的剂量-反应评定 A、选择资料：人群流行病学资料：直接利用；
难于找到接触人群而无法 3.实验动物的高剂量与接
调查
触人群的低剂量；
4.实验动物的小样本与接
触人群的大样本
3.注意事项：各种法令与管理规则所要求提供的材料侧重常是不同的，例如在控制饮水和空气 铅污染时，主要根据其预防其神经毒作用的要求。而在有毒物质管理中，对乙二醇的考虑，主 要是基于剂量引起的致畸效应，而不是较大剂量误服用后的肾损害。环境保护方面还要考虑自 然生态系统的改变。 （二）剂量-反应评定（dose-response assessment） 即危险度的定量评定（quantitative risk assessment） 1.目的：从定量角度确定机体可能接触化学物的剂量与机体损害程度的关系。剂量-反应评定要 求说明不同接触水Leabharlann Baidu，所产生的反应的程度如何（反应是某特定强度效应在受作用群体中的发 生率）。 2.方法： 根据待评物质的性质和特点不同——剂量-反应（效应）类型不同——所产生的危害效应可以是 有阈值效应和无阈值效应——不同效应的化学物（剂量-反应（效应）类型不同）则剂量-反应 评定不同。 （1）有阈值效应化学物的剂量-反应评定（安全评价法） A、选择资料：人群流行病学资料：理想资料，但难以获得；
外来化合物的危险度评定及毒理学安全性评价程序讲义（范广勤） 外来化合物的危险度评定 一、基本概念 1.危险度(risk)： 是指在特定条件（specific condition）下，接触某种水平的化学物而产生健康损害的预期频率 （expected frequency），是一种统计学概念，可用绝对危险度或相对危险度来表示。 2.危险度评价(risk assessment) 是通过实验毒理学研究和流行病学调查等资料对化学物的潜在作用进行定性和定量的鉴定及分 析，估计和推断它在何种条件下，接触多大剂量（浓度）可能构成损害，探讨其损害性质；估 计其在一般接触条件下可能造成损害的概率和程度。目的在于寻求可接受的危险度，最大限度 地降低有害作用。
④如经此阶段认定待评化学物与人群无接触或虽有接触，但不能引起健康危害，则危险度评价 可不再向下进行。 2.方法 （1）普查：最好是直接作大量测定，因为需大量人力与物力而不现实。 （2）抽样：实际上是在不同的有代表性的群体中抽样，作有限数量的测定分析，再作数学模型 推导。 （3）分别测定：从环境有害物质与接触人群两方面研究 了解化合物进入人类生活环境和生产环境的来源和数量； 分别测定空气、水体、土壤和食物此种化合物的含量（了解其在环境中分布的情况）； 根据化合物的理化特性进行估算； 掌握全体人群的实际接触情况（可能接触的范围，可能受到损害的人群和程度）以及人群中各 种不同群体的实际接触情况。 注：不仅要考虑到经不同途径吸收时系数的影响；而且要考虑一种化合物由经多种途径进入机 体的可能性；考虑接触剂量与靶器官剂量间并非是平行；考虑除一般人群外，易感人群的接触 情况。 （四）危险度特征分析（risk characterization） 即：危险度描述 1.目的：估算待评化学物在接触人群中引起危害概率（即危险度）的估计值，为政府管理机构 决策提供科学依据。 2.方法： （1）有阈值化学物的危险度特征分析：
点放在致癌、致畸、致突变效应；神经系统和肝、肾等重要器官的损害。
化学物的资料
人群流行病学调查资料 毒理学试验资料
资料来源 1.生产厂家提供；
1.职业接触人群或环境污 毒理学试验
2.查阅有关文献；
染区居民调查；
3.实验室检测
2.药物毒性的临床观察；
3.意外事故的原因调查；
4.志愿者的试验与检测
优点
1.直接反映化学物对机体 1.可以人为地控制实验条
的损害作用；
件，从而排除许多混杂干
2.不确定因素较少；
扰因素；
3.易于确定因果关系
2.可获得的信息多，如不
同的毒性试验，得到不同
资料。
缺点
1.化学物污染水平难于确 主要是实验动物外推于人
定；
的不确定性。
2.环境中多种有害因素共 1.种属差异；
存，不易控制；
2.个体差异与实验动物的
3.对于新合成的化学物， 同源性；
（2）无阈值化学物的危险度特征分析： 将剂量-反应评定及接触水平的二项数据相乘，求得一般人群和/或特殊亚群体所可能出现的反应 率。 这一预期的概率，也就是该化合物对人群造成的危险度，通常是计算一个人终生为单位的危险 度。 （3）列出主要依据资料的性质与权重。 （4）列举各步骤中所存在的不肯定因素。 （5）列举在推导和估测时所作的各种假设（assumption）和假说（hypothesis）。 如果确实可能存在多种情况，可分别估测几种不同条件下的危险度，并予比较，作为决策选择 时的讨论参考。 四、危险度评定中的不肯定因素 （一）不肯定因素 限于目前科学认识水平，技术发展程度，以及能收集到的有关资料，往往对化学物可能造成的 损害和其危险度难以下确切的结论，这就是不肯定因素。 在危险度评定中，要尽量将不肯定因素减少到最小程度，但是对于仍然存在的一些不肯定因素 要明确提出，以供人们了解危险度评定的结论的可靠程度，和可能产生误差与问题环节。 （二）危险度评定过程的各步骤中可能存在的主要的不肯定因素 1.危害鉴定中的证据的意义判断和权重问题 由于人群调研所得流行病的资料较少，大多数危害鉴定只能利用动物实验资料。在实验中可以 进行严格对照，控制干扰因素及实验条件。但还有一些根本问题不易解决，如人和动物，动物 和动物之间都有差异。究竟哪一实验对象接近于人类，也很不易判断，而不同化合物也有不同。 2.剂量-反应评定中的不肯定因素 一般动物实验和流行病学调研中，是在高剂量接触水平下的观察。从高剂量的效应与反应结果 推算到底剂量，有重大的不肯定性。有的尚需要从多项资料的比较，或深入的毒性动力学和生 物转化探讨，从不同效应的质的差异中去研究。目前有许多数学模式可以协助解决这一问题。
毒理学研究资料：成为评价危险度的主要依据 B、根据资料，确定临界效应（critical effect, 即适宜的健康效应）最大无损害作用剂量（NOAEL） 或最低有损害作用剂量（LOAEL）
注：NOAEL 或 LOAEL 的缺点 ①影响因素多，准确性差：如样本数大小，试验组多少，各实验组的剂量间隔宽窄，对照组损 害效应发生率高低，实验数据的变异程度等均可影响。 ②NOAEL 和 LOAEL 都只是一个实验剂量，是剂量-反应关系中的一个点值，不能全面反映化 学物有害效应的特征； ③NOAEL 和 LOAEL 相同或相近的物质，其剂量-反应曲线的斜率可能不同。 解决方法：用基准剂量（BMD）来替代 NOAEL 和 LOAEL 基准剂量：是一个可使化学物有害效应的反应率稍有升高的剂量的 95%可信限下限值，即 ED1、 ED5 或 ED10 的 95%可信限下限值。（目的得到引起某效应的最低剂量，所以用下限值） 其优缺点（相对于 NOAEL 或 LOAEL）： ①依据剂量-反应关系曲线的所有数据计算获得，大大提高了准确性； ②计算反应剂量 95%可信限下限值，充分考虑了实验组数、每组动物数以及观察 终点参数立三 度； ③对于未直接获得 NOAEL 或 LOAEL 的试验，仍可计算出基准剂量。 C、确定安全系数（SF）即不确定系数（uncertainty factor , UF） D、计算参考剂量（reference dose , RFD） RFD：为日平均接触剂量的估计值，即人群（包括敏感亚群）在终身接触该剂量水平待评物质 的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度，单位：
三、危险度评定
（一）危害鉴定（Hazard Identification）：
危害因素鉴定的简称，即危险度的定性评定（Qualitative risk assessment）
1.目的：主要是从定性角度确定外来化合物是否能对人类健康造成损害以及损害程度，并对损
害表现的性质作出确定。
2.方法：主要评审化学物的现有毒理学和流行病学资料，确定其是否对人体健康造成损伤。重
3.可接受危险度： 4.可接受危险度水平：在实际生活和工作中，任何活动都伴随一定程度的危险性，绝对的安全 即零危险度是不存在的。当接触某种化学毒物人群发生某种损害的频率接近或略高于非接触人 群，那么这一频率可作为该化学毒物对人体健康产生危害的可接受危险度水平(acceptable risk level)。 5.实际安全剂量：与可接受危险度相对应的接触剂量是实际安全剂量(virtual safe dose，VSD)。 例如在终生致癌试验中，引起肿瘤发生率接近或相当于可接受危险度水平的化学毒物剂量即可 作为这种化学毒物致癌作用的实际安全剂量。 二、意义 1. 危险度评定是管理毒理学的基础及重要部分之一； 随着社会生产的发展、化学物的品种日益增多，这些化学物可通过生产、运输、贮存和使用等 不同环节而进入环境和生态系统。不仅影响环境质量，而且严重威胁人类健康，因此，化学物 的管理是当今社会一项非常繁重而艰巨的任务。而此管理主要涉及化学物对人类健康危害的防 治和环境生态的保护。为此对化学物的管理必须要有毒理学的基础，将毒理学运用到管理方面， 形成了管理毒理学。 管理毒理学：属于管理科学范畴，同时是毒理学的一个分支，是将毒理学的原理、技术和研究 结果应用于化学物管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。具体地说： 运用实验毒理学研究和流行病调查等资料，进行健康危险度评定，研究毒物在人群中能够造成 危害的可能性，同时结合技术条件和社会经济现况等因素综合考虑，制定卫生标准，为国家政 府提出管理决策和采取预防措施，达到保护人类健康的目的。 它的基础是危险度评定（risk assessment）和危险度管理(risk management) ——即涉及毒理学中 的科学与艺术的问题 2.对特定化学物质产生毒害的可能性作出正确的评价，是制定相关法律、法规、标准等的基础。
3.起源和发展 （1）有阈概念：外来化学物的毒性是指自身具有的能导致机体损伤的能力。在一定意义上，只 有达到一定的数量，它才具有毒性，在一般情况下，如果低于一定数量，任何物质都不具有毒 性。关键是此种物质与机体接触的量。 基于此概念，上世纪 50 年代，美国开始建立有害化学物的阈限值水平作为控制目标，以保护人 群的安全。当时是将慢性动物实验中求得的阈剂量、无作用剂量，再除以安全系数而制定的。 （2）无阈概念：70 年代研究发现了大量人和动物的致癌物，许多化学物是无对策的，不得已 而只好放弃绝对安全的概念，放弃了目标为控制致癌物到零阈值——零危险度的做法（此零阈 值的概念是从放射致癌模式中得到），采纳了安全就是可接受危险度的概念，要现实地找到可接 受危险度。于是危险度评定就在 70 年代后期应运而发展了起来。1983 年美国 stanmon 博士领导 的科学委员会起草并完成了“联邦政府中的危险度评定：处置程序”之书，将相当混乱不一的 危险度评定的做法统一了起来。
mg/kg.d RFD=NOAEL 和 LOAEL/ UFs×MF MF：修正系数（modifying factor, MF） MF 取值为≤10，主要考虑研究的科学性以及 UFs 中未能包括的不确定因素，由专家确定。当 研究中的不确定因素可由 UFs 予以充分估计时，MF 取值为 1。 （2）无阈值效应化学物的剂量-反应评定 A、选择资料：人群流行病学资料：直接利用；
难于找到接触人群而无法 3.实验动物的高剂量与接
调查
触人群的低剂量；
4.实验动物的小样本与接
触人群的大样本
3.注意事项：各种法令与管理规则所要求提供的材料侧重常是不同的，例如在控制饮水和空气 铅污染时，主要根据其预防其神经毒作用的要求。而在有毒物质管理中，对乙二醇的考虑，主 要是基于剂量引起的致畸效应，而不是较大剂量误服用后的肾损害。环境保护方面还要考虑自 然生态系统的改变。 （二）剂量-反应评定（dose-response assessment） 即危险度的定量评定（quantitative risk assessment） 1.目的：从定量角度确定机体可能接触化学物的剂量与机体损害程度的关系。剂量-反应评定要 求说明不同接触水Leabharlann Baidu，所产生的反应的程度如何（反应是某特定强度效应在受作用群体中的发 生率）。 2.方法： 根据待评物质的性质和特点不同——剂量-反应（效应）类型不同——所产生的危害效应可以是 有阈值效应和无阈值效应——不同效应的化学物（剂量-反应（效应）类型不同）则剂量-反应 评定不同。 （1）有阈值效应化学物的剂量-反应评定（安全评价法） A、选择资料：人群流行病学资料：理想资料，但难以获得；
外来化合物的危险度评定及毒理学安全性评价程序讲义（范广勤） 外来化合物的危险度评定 一、基本概念 1.危险度(risk)： 是指在特定条件（specific condition）下，接触某种水平的化学物而产生健康损害的预期频率 （expected frequency），是一种统计学概念，可用绝对危险度或相对危险度来表示。 2.危险度评价(risk assessment) 是通过实验毒理学研究和流行病学调查等资料对化学物的潜在作用进行定性和定量的鉴定及分 析，估计和推断它在何种条件下，接触多大剂量（浓度）可能构成损害，探讨其损害性质；估 计其在一般接触条件下可能造成损害的概率和程度。目的在于寻求可接受的危险度，最大限度 地降低有害作用。
④如经此阶段认定待评化学物与人群无接触或虽有接触，但不能引起健康危害，则危险度评价 可不再向下进行。 2.方法 （1）普查：最好是直接作大量测定，因为需大量人力与物力而不现实。 （2）抽样：实际上是在不同的有代表性的群体中抽样，作有限数量的测定分析，再作数学模型 推导。 （3）分别测定：从环境有害物质与接触人群两方面研究 了解化合物进入人类生活环境和生产环境的来源和数量； 分别测定空气、水体、土壤和食物此种化合物的含量（了解其在环境中分布的情况）； 根据化合物的理化特性进行估算； 掌握全体人群的实际接触情况（可能接触的范围，可能受到损害的人群和程度）以及人群中各 种不同群体的实际接触情况。 注：不仅要考虑到经不同途径吸收时系数的影响；而且要考虑一种化合物由经多种途径进入机 体的可能性；考虑接触剂量与靶器官剂量间并非是平行；考虑除一般人群外，易感人群的接触 情况。 （四）危险度特征分析（risk characterization） 即：危险度描述 1.目的：估算待评化学物在接触人群中引起危害概率（即危险度）的估计值，为政府管理机构 决策提供科学依据。 2.方法： （1）有阈值化学物的危险度特征分析：
点放在致癌、致畸、致突变效应；神经系统和肝、肾等重要器官的损害。
化学物的资料
人群流行病学调查资料 毒理学试验资料
资料来源 1.生产厂家提供；
1.职业接触人群或环境污 毒理学试验
2.查阅有关文献；
染区居民调查；
3.实验室检测
2.药物毒性的临床观察；
3.意外事故的原因调查；
4.志愿者的试验与检测
优点
1.直接反映化学物对机体 1.可以人为地控制实验条
的损害作用；
件，从而排除许多混杂干
2.不确定因素较少；
扰因素；
3.易于确定因果关系
2.可获得的信息多，如不
同的毒性试验，得到不同
资料。
缺点
1.化学物污染水平难于确 主要是实验动物外推于人
定；
的不确定性。
2.环境中多种有害因素共 1.种属差异；
存，不易控制；
2.个体差异与实验动物的
3.对于新合成的化学物， 同源性；
（2）无阈值化学物的危险度特征分析： 将剂量-反应评定及接触水平的二项数据相乘，求得一般人群和/或特殊亚群体所可能出现的反应 率。 这一预期的概率，也就是该化合物对人群造成的危险度，通常是计算一个人终生为单位的危险 度。 （3）列出主要依据资料的性质与权重。 （4）列举各步骤中所存在的不肯定因素。 （5）列举在推导和估测时所作的各种假设（assumption）和假说（hypothesis）。 如果确实可能存在多种情况，可分别估测几种不同条件下的危险度，并予比较，作为决策选择 时的讨论参考。 四、危险度评定中的不肯定因素 （一）不肯定因素 限于目前科学认识水平，技术发展程度，以及能收集到的有关资料，往往对化学物可能造成的 损害和其危险度难以下确切的结论，这就是不肯定因素。 在危险度评定中，要尽量将不肯定因素减少到最小程度，但是对于仍然存在的一些不肯定因素 要明确提出，以供人们了解危险度评定的结论的可靠程度，和可能产生误差与问题环节。 （二）危险度评定过程的各步骤中可能存在的主要的不肯定因素 1.危害鉴定中的证据的意义判断和权重问题 由于人群调研所得流行病的资料较少，大多数危害鉴定只能利用动物实验资料。在实验中可以 进行严格对照，控制干扰因素及实验条件。但还有一些根本问题不易解决，如人和动物，动物 和动物之间都有差异。究竟哪一实验对象接近于人类，也很不易判断，而不同化合物也有不同。 2.剂量-反应评定中的不肯定因素 一般动物实验和流行病学调研中，是在高剂量接触水平下的观察。从高剂量的效应与反应结果 推算到底剂量，有重大的不肯定性。有的尚需要从多项资料的比较，或深入的毒性动力学和生 物转化探讨，从不同效应的质的差异中去研究。目前有许多数学模式可以协助解决这一问题。
毒理学研究资料：成为评价危险度的主要依据 B、根据资料，确定临界效应（critical effect, 即适宜的健康效应）最大无损害作用剂量（NOAEL） 或最低有损害作用剂量（LOAEL）
注：NOAEL 或 LOAEL 的缺点 ①影响因素多，准确性差：如样本数大小，试验组多少，各实验组的剂量间隔宽窄，对照组损 害效应发生率高低，实验数据的变异程度等均可影响。 ②NOAEL 和 LOAEL 都只是一个实验剂量，是剂量-反应关系中的一个点值，不能全面反映化 学物有害效应的特征； ③NOAEL 和 LOAEL 相同或相近的物质，其剂量-反应曲线的斜率可能不同。 解决方法：用基准剂量（BMD）来替代 NOAEL 和 LOAEL 基准剂量：是一个可使化学物有害效应的反应率稍有升高的剂量的 95%可信限下限值，即 ED1、 ED5 或 ED10 的 95%可信限下限值。（目的得到引起某效应的最低剂量，所以用下限值） 其优缺点（相对于 NOAEL 或 LOAEL）： ①依据剂量-反应关系曲线的所有数据计算获得，大大提高了准确性； ②计算反应剂量 95%可信限下限值，充分考虑了实验组数、每组动物数以及观察 终点参数立三 度； ③对于未直接获得 NOAEL 或 LOAEL 的试验，仍可计算出基准剂量。 C、确定安全系数（SF）即不确定系数（uncertainty factor , UF） D、计算参考剂量（reference dose , RFD） RFD：为日平均接触剂量的估计值，即人群（包括敏感亚群）在终身接触该剂量水平待评物质 的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度，单位：
三、危险度评定
（一）危害鉴定（Hazard Identification）：
危害因素鉴定的简称，即危险度的定性评定（Qualitative risk assessment）
1.目的：主要是从定性角度确定外来化合物是否能对人类健康造成损害以及损害程度，并对损
害表现的性质作出确定。
2.方法：主要评审化学物的现有毒理学和流行病学资料，确定其是否对人体健康造成损伤。重
3.可接受危险度： 4.可接受危险度水平：在实际生活和工作中，任何活动都伴随一定程度的危险性，绝对的安全 即零危险度是不存在的。当接触某种化学毒物人群发生某种损害的频率接近或略高于非接触人 群，那么这一频率可作为该化学毒物对人体健康产生危害的可接受危险度水平(acceptable risk level)。 5.实际安全剂量：与可接受危险度相对应的接触剂量是实际安全剂量(virtual safe dose，VSD)。 例如在终生致癌试验中，引起肿瘤发生率接近或相当于可接受危险度水平的化学毒物剂量即可 作为这种化学毒物致癌作用的实际安全剂量。 二、意义 1. 危险度评定是管理毒理学的基础及重要部分之一； 随着社会生产的发展、化学物的品种日益增多，这些化学物可通过生产、运输、贮存和使用等 不同环节而进入环境和生态系统。不仅影响环境质量，而且严重威胁人类健康，因此，化学物 的管理是当今社会一项非常繁重而艰巨的任务。而此管理主要涉及化学物对人类健康危害的防 治和环境生态的保护。为此对化学物的管理必须要有毒理学的基础，将毒理学运用到管理方面， 形成了管理毒理学。 管理毒理学：属于管理科学范畴，同时是毒理学的一个分支，是将毒理学的原理、技术和研究 结果应用于化学物管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。具体地说： 运用实验毒理学研究和流行病调查等资料，进行健康危险度评定，研究毒物在人群中能够造成 危害的可能性，同时结合技术条件和社会经济现况等因素综合考虑，制定卫生标准，为国家政 府提出管理决策和采取预防措施，达到保护人类健康的目的。 它的基础是危险度评定（risk assessment）和危险度管理(risk management) ——即涉及毒理学中 的科学与艺术的问题 2.对特定化学物质产生毒害的可能性作出正确的评价，是制定相关法律、法规、标准等的基础。
3.起源和发展 （1）有阈概念：外来化学物的毒性是指自身具有的能导致机体损伤的能力。在一定意义上，只 有达到一定的数量，它才具有毒性，在一般情况下，如果低于一定数量，任何物质都不具有毒 性。关键是此种物质与机体接触的量。 基于此概念，上世纪 50 年代，美国开始建立有害化学物的阈限值水平作为控制目标，以保护人 群的安全。当时是将慢性动物实验中求得的阈剂量、无作用剂量，再除以安全系数而制定的。 （2）无阈概念：70 年代研究发现了大量人和动物的致癌物，许多化学物是无对策的，不得已 而只好放弃绝对安全的概念，放弃了目标为控制致癌物到零阈值——零危险度的做法（此零阈 值的概念是从放射致癌模式中得到），采纳了安全就是可接受危险度的概念，要现实地找到可接 受危险度。于是危险度评定就在 70 年代后期应运而发展了起来。1983 年美国 stanmon 博士领导 的科学委员会起草并完成了“联邦政府中的危险度评定：处置程序”之书，将相当混乱不一的 危险度评定的做法统一了起来。