临床试验的统计学设计与数据分析
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由大量的，微小的，偶然因素引起的不易控 制的误差。在一次观察中，随机误差无法估计。 大量重复观察中，随机误差通常服从均数为O 的正态分布。
• 系统误差
选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚
实验误差
• 系统误差
选择偏倚（selection bias）
入选偏倚，排除偏倚：研究者如果对临床试验方 案的入选标准规定得不够具体明确，使得两组入 选的试验对象不尽相同，即使在同一组病人，也 不具有同质性。 分组不均衡性偏倚： 非随机方法分组，影响疾 病转归与预后的因素在组间无法均衡 非同期对照偏倚：不同时期的资料中被研究的对 象的条件、环境等都很难保持一致，可比性差。
基本原则
• 重复
样本量的确定 探索性研究与确证性研究 样本量的估算依据 多个主要终点对样本量的影响
设计类型
• 平行组设计 • 交叉设计 ……
设计类型
• 平行组设计
实 验 组 试验 治疗 疗 效 评 价 疗 效 评 价
受 试 者
随 机 分 组
对 照 组
对照 治疗
统 计 分 析
临 床 结 论
设计类型
关键设计方法
• 多中心临床试验
多中心研究注意事项： 统一领导，遵循共同制定的方案 各中心组间比例与总样本相同
研究者培训，统一试验方法，判断标准，试 验过程监控 实验室检测存在差异影响试验时，应采取措 施，如中心实验室检测
关键设计方法
• CRF设计
充分论证研究目的的最少数据。 尽量使用选择性问题，明确数据值域 信息标准化，考虑数据管理与应用需求。 慎重选择开放性问题
根据研究目的，研究者所要观察的作用于 实验对象，并引起直接或间接效应的因素即为 处理因素 处理因素与混杂因素
基本要素
• 试验效应
试验效应:是指处理因素作用于受试对象而 产生的各种效应（有效性，安全性） 主要终点、次要终点 临床终点、替代终点 构造综合指标
基本要素
• 试验效应
主要终点 与试验目的有本质联系 能确切反应处理效应的指标
统计分析人群
• 疗效分析数据集
有效性分析应同时在全分析集和符合方案集上 完成
关键设计方法
• 意向性分析（Intention-to-Treat，ITT）
对经过随机化并分配到各治疗组的全部病例 进行统计分析，而不管其是否依计划完成治疗试 验。
关键设计方法
• 多中心临床试验
一个或几个组长单位的研究者总负责，多个单 位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的 临床试验。
病例范围广 更具代表性 影响因素更复杂
统计分析计划
• 统计分析计划对统计分析过程进行详细的 阐述：
统计分析数据集 主要变量，次要变量
统计分析方法，疗效评价及安全性评价方法
按预期结果列出分析结果的表格，图形及清单 样式
统计分析人群
• 疗效分析数据集
全分析数据集（Full Analysis Set,FAS）：尽 可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者 集。从所有随机化的受试者中，以最少的和合 理的方法剔除受试者后得出的。主要指标缺失 值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行 结转。 符合方案数据集（Per-Protocol Set,PP）： 由完成全部试验内容且符合方案中各项规定的 病例构成（依从性好，试验期间未服用违禁药 物，完成CRF填写内容…….）。是全分析集的 一个子集。符合试验方案，的病例。
有效性的统计学评价
• 优效性检验假设 ������������ ：T − ������ ≤ ������ ������������ ：T − ������ > ������
治愈率： 治疗组： 23.3% 治疗组： 23.3% 对照组：3.9% 对照组： 3.9% 治疗组 -对照组 率差的 95%CI: （9.6 29.1 ） ） 治疗组 -对照组 率差的 95%CI （， 9.6 ，29.1
案例
• 实例分析
目的:评价某降压药物A的治疗效果 资料:以标准降压药物B为对照。纳入初诊的原发性 高血压患者20例，按照1:1，随机分为试验组，对 照组，每组10例。接受为期16周的降压治疗 。 统计分析:对两组治疗前后的血压下降幅度，进行 成组t检验。结果示：两组血压下降幅度差异无统 计学意义（P > 0.05） 。 结论:降压药物A与药物B的降压治疗效果相当。
目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对110名确诊为脑瘫的1-2岁患儿进行为期一 年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能 评定 统计分析:对治疗前后的功能评定值进行配对t检验 结果:配对t检验显示康复治疗前后脑瘫患儿的功能 水平不同，差异有统计学意义 结论:对小儿脑瘫患者采用综合康复能够有效的改 善功能状态，取得满意的治疗效果
实验误差
• 系统误差
混杂偏倚（confounding bias）
临床试验中混杂偏倚是指当研究某一处理因素与 疾病的疗效关系时，另一种伴随的非处理因素产生的效 应，干扰着处理因素所产生的效应，这一伴随因素称为 混杂因素。 疾病的转归除了药物的治疗作用外，还与疾病的自 然过程、辅助治疗、及病人的体质因素等有关。如果只 注意干预措施与疾病之间的联系而忽略了其他因素在各 对比组中的均衡问题，就会发生混杂偏倚而容易导出错 误的结论。
临床试验的统计学设计 与数据分析
北京大学第一医院
李雪迎 2017.4.11
临床试验的目的
验证临床干预方法的 干预效果和安全性
临床试验的目的
验证临床干预方法的 干预效果和安全性
临床试验研究中的重要问题
• 实验设计科学严谨 • 研究数据准确可靠 • 统计方法正确合理
临床试验研究方案设计
案例
• 实例分析
案例
• 实例分析
目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对确诊为脑瘫的100名1-2岁患儿和100名5-6 岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前 后各完成一次功能评定 统计分析:对两组治疗前后的功能评定变化值进行 成组t检验。结果示：康复治疗前后1-2岁患儿的功 能改善幅度高于5-6岁患儿，差异有统计学意义。 结论: 1-2岁脑瘫患者的康复治疗效果优于5-6岁脑 瘫患者。
案例
• 实例分析
目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对110名确诊为脑瘫的1-2岁患儿进行为期一 年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能 评定 统计分析:对治疗前后的功能评定值进行配对t检验 结果:配对t检验显示康复治疗前后脑瘫患儿的功能 水平不同，差异有统计学意义 结论:对小儿脑瘫患者采用综合康复能够有效的改 善功能状态，取得满意的治疗效果
基本原则
• 对照 • 随机 • 重复
基本原则
• 对照 原则
均衡 专设 同期
类型
安慰剂对照 标准治疗或阳性治疗对照 ……
基本原则
• 随机
使参与临床试验研究的受试者，有同等的机 会被分配进入不同的处理组，以使大量难以控 制的非处理因素的影响在各组间尽可能保持均 衡一致，并归于试验误差之中。
基本原则
• 随机
实施 试验分组随机，试验顺序随机
手段 计算机伪随机数发生 随机数字表与硬币
基本原则
• 随机 方式
完全随机化 分层随机化 区组随机化 动态随机化
基本原则
• 重复
在相同的实验条件下进行多次的研究或多次 的观察，以提高试验的可靠性和科学性
整个试验结果的可重复性 充分的样本含量-用多个试验单位完成研究 同一试验单位的重复观察
受试者： 应急信封与紧急破盲
设计类型
• 平行组设计
盲态
受 试 者
随 机 分 组
实 验 组
试验 治疗
疗 效 评 价 疗 效 评 价
对 照 组
对照 治疗
统 计 分 析
临 床 结 论
设计类型
• 交叉设计
盲态
试验 治疗
洗 脱
对照 治疗 统 计 分 析 临 床 结 论
受 试 者
随 机 分 组
对照 治疗
期
试验 治疗
关键设计方法
• CRF设计
冠脉介入治疗靶病变情况：
病变部位：
病变长度：
狭窄程度：
关键设计方法
• CRF设计
冠脉介入治疗靶病变情况：
病变部位： □左主干 □前降支 □左回旋支 □右冠状动脉 □其他
病变长度： mm
狭窄程度：
%
生物统计分析概要
案例
• 实例分析
目的:评价某降压药物A的治疗效果 资料:以标准降压药物B为对照。纳入初诊的原发性 高血压患者20例，按照1:1，随机分为试验组，对 照组，每组10例。接受为期16周的降压治疗 。 统计分析:对两组治疗前后的血压下降幅度，进行成 组t检验。结果示：两组血压下降幅度差异无统计 学意义（P > 0.05）。 结论:降压药物A与药物B的降压治疗效果相当。
案例
• 实例分析
目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对确诊为脑瘫的100名1-2岁患儿和100名5-6 岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前 后各完成一次功能评定 统计分析:对两组治疗前后的功能评定变化值进行 成组t检验。结果示：康复治疗前后1-2岁患儿的功 能改善幅度高于5-6岁患儿，差异有统计学意义。 结论: 1-2岁脑瘫患者的康复治疗效果优于5-6岁脑 瘫患者。
有效性的统计学评价
优效
等效 非劣效 优效 非劣效 等效
−������
������
������
有效性的统计学评价
• 目标值法检验假设 H0: T < T0 H1: T ≥ T0
T0
统计分析计划
• 统计分析计划书 （statistical analysis plan , SAP） • 由统计学专业人员起草并与主要研究者进 行充分的讨论并最终确定。 • 在研究进行中，统计分析计划可以不断地 修订和完善 • 在数据库锁定时，同步锁定统计分析计划
有效性的统计学评价
• 等效性检验假设 ������������ ： T − ������ ≥ ������ ������������ ：|T − ������| < ������
有效性的统计学评价
• 非劣效性检验假设 ������������ ：T − ������ ≤ −������ ������������ ：T − ������ > −������
差别性检验的检验假设
• 以t-检验为例
P值
& 一类错误 二类错误
把握度 &
有效性的统计学评价
• 比较的类型 优效性试验 等效性试验 非劣效性试验
单组目标值试验
有效性的统计学评价
• 优效性检验假设 ������������ ：T − ������ ≤ ������ ������������ ：T − ������ > ������
基本要素
• 试验效应
临床终点 对患者感受，功能状态和生存情况的直接测 量。 替代终点
在治疗试验中用于替代有意义的临床终点， 衡量患者的主观感受，功能恢复情况和生存情况， 并预测治疗效果的实验室检测指标或临床体征。
基本要素
• 试验效应
构造综合指标 问题举例：某真菌药物疗效等级评价
痊愈：症状消失，真菌培养转阴 显效：症状评分下降>70%，真菌培养转阴 有效：症状评分下降>50%，真菌培养阳性 无效：症状评分下降<50%，真菌培养阳性
基本要素
• 受试对象 • 处理因素 • 实验效应
基本要素
• 受试对象
样本与总体：通过对一组样本干预效果的观察， 推断试验方法对所有同类患者的干预效果 入选标准：试验方法应用于临床的目标群体 排除标准：去除病情过于复杂，影响疗效评价， 不适合参与试验研究的人群 探索性研究与确证性研究
基本要素
• 处理因素
• 交叉设计
试验 治疗 洗 脱 对照 治疗 对照 治疗 统 计 分 析 临 床 结 论
受 试 者
随 机 分 组
期
试验 治疗
关键设计方法
• 盲法 • 意向性分析 • 多中心临床试验 • CRF设计 ……
关键设计方法
• 盲法
避免偏倚的重要措施 双盲与单盲：尽可能实施双盲，单盲仿照双 盲执行
研究者：临床医生、护士、监查员、数 据管理人员、统计分析人员
实验误差
实验误差
• 随机误差
由大量的，微小的，偶然因素引起的不易控 制的误差。在一次观察中，随机误差无法估计。 大量重复观察中，随机误差通常服从均数为O 的正态分布。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
• 系统误差
也称偏倚；在临床试验过程中，由人为因素所 致，有方向，无规律，无法用统计学分析进行 估计的误差。
实验误差
实验误差
• 随机误差
实验误差
• 系统误差
信息偏倚（information bias）
调查偏倚： 两组的调查环境与条件不相同；调 查人员的询问态度、方式不统一；试验组及对 照组分别由两个人进行调查。 回忆偏倚：受试者的记忆不完整，使其准确性 与真实情况之间存在着误差。 无应答偏倚：无应答者与应答者往往在临床经 过等方面存在着系统差异
• 系统误差
选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚
实验误差
• 系统误差
选择偏倚（selection bias）
入选偏倚，排除偏倚：研究者如果对临床试验方 案的入选标准规定得不够具体明确，使得两组入 选的试验对象不尽相同，即使在同一组病人，也 不具有同质性。 分组不均衡性偏倚： 非随机方法分组，影响疾 病转归与预后的因素在组间无法均衡 非同期对照偏倚：不同时期的资料中被研究的对 象的条件、环境等都很难保持一致，可比性差。
基本原则
• 重复
样本量的确定 探索性研究与确证性研究 样本量的估算依据 多个主要终点对样本量的影响
设计类型
• 平行组设计 • 交叉设计 ……
设计类型
• 平行组设计
实 验 组 试验 治疗 疗 效 评 价 疗 效 评 价
受 试 者
随 机 分 组
对 照 组
对照 治疗
统 计 分 析
临 床 结 论
设计类型
关键设计方法
• 多中心临床试验
多中心研究注意事项： 统一领导，遵循共同制定的方案 各中心组间比例与总样本相同
研究者培训，统一试验方法，判断标准，试 验过程监控 实验室检测存在差异影响试验时，应采取措 施，如中心实验室检测
关键设计方法
• CRF设计
充分论证研究目的的最少数据。 尽量使用选择性问题，明确数据值域 信息标准化，考虑数据管理与应用需求。 慎重选择开放性问题
根据研究目的，研究者所要观察的作用于 实验对象，并引起直接或间接效应的因素即为 处理因素 处理因素与混杂因素
基本要素
• 试验效应
试验效应:是指处理因素作用于受试对象而 产生的各种效应（有效性，安全性） 主要终点、次要终点 临床终点、替代终点 构造综合指标
基本要素
• 试验效应
主要终点 与试验目的有本质联系 能确切反应处理效应的指标
统计分析人群
• 疗效分析数据集
有效性分析应同时在全分析集和符合方案集上 完成
关键设计方法
• 意向性分析（Intention-to-Treat，ITT）
对经过随机化并分配到各治疗组的全部病例 进行统计分析，而不管其是否依计划完成治疗试 验。
关键设计方法
• 多中心临床试验
一个或几个组长单位的研究者总负责，多个单 位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的 临床试验。
病例范围广 更具代表性 影响因素更复杂
统计分析计划
• 统计分析计划对统计分析过程进行详细的 阐述：
统计分析数据集 主要变量，次要变量
统计分析方法，疗效评价及安全性评价方法
按预期结果列出分析结果的表格，图形及清单 样式
统计分析人群
• 疗效分析数据集
全分析数据集（Full Analysis Set,FAS）：尽 可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者 集。从所有随机化的受试者中，以最少的和合 理的方法剔除受试者后得出的。主要指标缺失 值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行 结转。 符合方案数据集（Per-Protocol Set,PP）： 由完成全部试验内容且符合方案中各项规定的 病例构成（依从性好，试验期间未服用违禁药 物，完成CRF填写内容…….）。是全分析集的 一个子集。符合试验方案，的病例。
有效性的统计学评价
• 优效性检验假设 ������������ ：T − ������ ≤ ������ ������������ ：T − ������ > ������
治愈率： 治疗组： 23.3% 治疗组： 23.3% 对照组：3.9% 对照组： 3.9% 治疗组 -对照组 率差的 95%CI: （9.6 29.1 ） ） 治疗组 -对照组 率差的 95%CI （， 9.6 ，29.1
案例
• 实例分析
目的:评价某降压药物A的治疗效果 资料:以标准降压药物B为对照。纳入初诊的原发性 高血压患者20例，按照1:1，随机分为试验组，对 照组，每组10例。接受为期16周的降压治疗 。 统计分析:对两组治疗前后的血压下降幅度，进行 成组t检验。结果示：两组血压下降幅度差异无统 计学意义（P > 0.05） 。 结论:降压药物A与药物B的降压治疗效果相当。
目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对110名确诊为脑瘫的1-2岁患儿进行为期一 年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能 评定 统计分析:对治疗前后的功能评定值进行配对t检验 结果:配对t检验显示康复治疗前后脑瘫患儿的功能 水平不同，差异有统计学意义 结论:对小儿脑瘫患者采用综合康复能够有效的改 善功能状态，取得满意的治疗效果
实验误差
• 系统误差
混杂偏倚（confounding bias）
临床试验中混杂偏倚是指当研究某一处理因素与 疾病的疗效关系时，另一种伴随的非处理因素产生的效 应，干扰着处理因素所产生的效应，这一伴随因素称为 混杂因素。 疾病的转归除了药物的治疗作用外，还与疾病的自 然过程、辅助治疗、及病人的体质因素等有关。如果只 注意干预措施与疾病之间的联系而忽略了其他因素在各 对比组中的均衡问题，就会发生混杂偏倚而容易导出错 误的结论。
临床试验的统计学设计 与数据分析
北京大学第一医院
李雪迎 2017.4.11
临床试验的目的
验证临床干预方法的 干预效果和安全性
临床试验的目的
验证临床干预方法的 干预效果和安全性
临床试验研究中的重要问题
• 实验设计科学严谨 • 研究数据准确可靠 • 统计方法正确合理
临床试验研究方案设计
案例
• 实例分析
案例
• 实例分析
目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对确诊为脑瘫的100名1-2岁患儿和100名5-6 岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前 后各完成一次功能评定 统计分析:对两组治疗前后的功能评定变化值进行 成组t检验。结果示：康复治疗前后1-2岁患儿的功 能改善幅度高于5-6岁患儿，差异有统计学意义。 结论: 1-2岁脑瘫患者的康复治疗效果优于5-6岁脑 瘫患者。
案例
• 实例分析
目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对110名确诊为脑瘫的1-2岁患儿进行为期一 年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能 评定 统计分析:对治疗前后的功能评定值进行配对t检验 结果:配对t检验显示康复治疗前后脑瘫患儿的功能 水平不同，差异有统计学意义 结论:对小儿脑瘫患者采用综合康复能够有效的改 善功能状态，取得满意的治疗效果
基本原则
• 对照 • 随机 • 重复
基本原则
• 对照 原则
均衡 专设 同期
类型
安慰剂对照 标准治疗或阳性治疗对照 ……
基本原则
• 随机
使参与临床试验研究的受试者，有同等的机 会被分配进入不同的处理组，以使大量难以控 制的非处理因素的影响在各组间尽可能保持均 衡一致，并归于试验误差之中。
基本原则
• 随机
实施 试验分组随机，试验顺序随机
手段 计算机伪随机数发生 随机数字表与硬币
基本原则
• 随机 方式
完全随机化 分层随机化 区组随机化 动态随机化
基本原则
• 重复
在相同的实验条件下进行多次的研究或多次 的观察，以提高试验的可靠性和科学性
整个试验结果的可重复性 充分的样本含量-用多个试验单位完成研究 同一试验单位的重复观察
受试者： 应急信封与紧急破盲
设计类型
• 平行组设计
盲态
受 试 者
随 机 分 组
实 验 组
试验 治疗
疗 效 评 价 疗 效 评 价
对 照 组
对照 治疗
统 计 分 析
临 床 结 论
设计类型
• 交叉设计
盲态
试验 治疗
洗 脱
对照 治疗 统 计 分 析 临 床 结 论
受 试 者
随 机 分 组
对照 治疗
期
试验 治疗
关键设计方法
• CRF设计
冠脉介入治疗靶病变情况：
病变部位：
病变长度：
狭窄程度：
关键设计方法
• CRF设计
冠脉介入治疗靶病变情况：
病变部位： □左主干 □前降支 □左回旋支 □右冠状动脉 □其他
病变长度： mm
狭窄程度：
%
生物统计分析概要
案例
• 实例分析
目的:评价某降压药物A的治疗效果 资料:以标准降压药物B为对照。纳入初诊的原发性 高血压患者20例，按照1:1，随机分为试验组，对 照组，每组10例。接受为期16周的降压治疗 。 统计分析:对两组治疗前后的血压下降幅度，进行成 组t检验。结果示：两组血压下降幅度差异无统计 学意义（P > 0.05）。 结论:降压药物A与药物B的降压治疗效果相当。
案例
• 实例分析
目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对确诊为脑瘫的100名1-2岁患儿和100名5-6 岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前 后各完成一次功能评定 统计分析:对两组治疗前后的功能评定变化值进行 成组t检验。结果示：康复治疗前后1-2岁患儿的功 能改善幅度高于5-6岁患儿，差异有统计学意义。 结论: 1-2岁脑瘫患者的康复治疗效果优于5-6岁脑 瘫患者。
有效性的统计学评价
优效
等效 非劣效 优效 非劣效 等效
−������
������
������
有效性的统计学评价
• 目标值法检验假设 H0: T < T0 H1: T ≥ T0
T0
统计分析计划
• 统计分析计划书 （statistical analysis plan , SAP） • 由统计学专业人员起草并与主要研究者进 行充分的讨论并最终确定。 • 在研究进行中，统计分析计划可以不断地 修订和完善 • 在数据库锁定时，同步锁定统计分析计划
有效性的统计学评价
• 等效性检验假设 ������������ ： T − ������ ≥ ������ ������������ ：|T − ������| < ������
有效性的统计学评价
• 非劣效性检验假设 ������������ ：T − ������ ≤ −������ ������������ ：T − ������ > −������
差别性检验的检验假设
• 以t-检验为例
P值
& 一类错误 二类错误
把握度 &
有效性的统计学评价
• 比较的类型 优效性试验 等效性试验 非劣效性试验
单组目标值试验
有效性的统计学评价
• 优效性检验假设 ������������ ：T − ������ ≤ ������ ������������ ：T − ������ > ������
基本要素
• 试验效应
临床终点 对患者感受，功能状态和生存情况的直接测 量。 替代终点
在治疗试验中用于替代有意义的临床终点， 衡量患者的主观感受，功能恢复情况和生存情况， 并预测治疗效果的实验室检测指标或临床体征。
基本要素
• 试验效应
构造综合指标 问题举例：某真菌药物疗效等级评价
痊愈：症状消失，真菌培养转阴 显效：症状评分下降>70%，真菌培养转阴 有效：症状评分下降>50%，真菌培养阳性 无效：症状评分下降<50%，真菌培养阳性
基本要素
• 受试对象 • 处理因素 • 实验效应
基本要素
• 受试对象
样本与总体：通过对一组样本干预效果的观察， 推断试验方法对所有同类患者的干预效果 入选标准：试验方法应用于临床的目标群体 排除标准：去除病情过于复杂，影响疗效评价， 不适合参与试验研究的人群 探索性研究与确证性研究
基本要素
• 处理因素
• 交叉设计
试验 治疗 洗 脱 对照 治疗 对照 治疗 统 计 分 析 临 床 结 论
受 试 者
随 机 分 组
期
试验 治疗
关键设计方法
• 盲法 • 意向性分析 • 多中心临床试验 • CRF设计 ……
关键设计方法
• 盲法
避免偏倚的重要措施 双盲与单盲：尽可能实施双盲，单盲仿照双 盲执行
研究者：临床医生、护士、监查员、数 据管理人员、统计分析人员
实验误差
实验误差
• 随机误差
由大量的，微小的，偶然因素引起的不易控 制的误差。在一次观察中，随机误差无法估计。 大量重复观察中，随机误差通常服从均数为O 的正态分布。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
• 系统误差
也称偏倚；在临床试验过程中，由人为因素所 致，有方向，无规律，无法用统计学分析进行 估计的误差。
实验误差
实验误差
• 随机误差
实验误差
• 系统误差
信息偏倚（information bias）
调查偏倚： 两组的调查环境与条件不相同；调 查人员的询问态度、方式不统一；试验组及对 照组分别由两个人进行调查。 回忆偏倚：受试者的记忆不完整，使其准确性 与真实情况之间存在着误差。 无应答偏倚：无应答者与应答者往往在临床经 过等方面存在着系统差异