含1_2_4_三氮唑类杀菌剂的研究进展

第21卷第3期2000年9月
青　岛　化　工　学　院　学　报
Journal of Qingdao Institute of Chemical Technology
Vol.21　No.3
Sep.2000
文章编号:1001-4764(2000)03-0201-05
含1,2,4-三氮唑类杀菌剂的研究进展Ξ
许良忠,　李惠静,　张书圣
(青岛化工学院应用化学系,青岛266042)
摘　要:综述了国内外含1,2,4-三氮唑类杀菌剂的研究进程,讨论了结构与活性的关系,总结了1,2,4-三氮唑类杀菌剂的应用现状及存在问题,提出了一些改进措施与建议。

关键词:1,2,4-三氮唑;杀菌剂;综述
中图分类号:S482 文献标识码:A
真菌病害是农作物三大病害之一,也是目前最重要的植物病害。

自1998年第一个非商品化的杀菌剂“波尔多液”的问世[1,2],到1934年福美类杀菌剂[3,4]的诞生,实现了无机杀菌剂到有机杀菌剂的过渡。

随后出现的一些内吸性杀菌剂[5～8]丰富和发展了有机杀菌剂的内涵,与福美类杀菌剂一并成为植物病害化学防治百年史中最重要的两件事。

60年代诞生的三氮唑类杀菌剂与其它内吸性杀菌剂具有不同的杀菌机制,它通过阻碍真菌麦角甾醇的生物合成而影响真菌细胞壁的形成,对危害作物生长的多数真菌病害均有良好防治效果[9]。

三氮唑类杀菌剂同时具有一定的植物生长调节活性[10-12],通过抑制植物体内赤霉素的合成,消除植物顶端优势,具有增产、早熟、抗倒、抗逆等多种功能。

三氮唑类杀菌剂与其它杀菌剂相比,具有高效、广谱、低毒、低抗性、双效性(杀菌、控长)等特点,成为最有前途的杀菌剂类型[13]。

1　发展简史
60年代中期,荷兰的Philiph-Dupher公司开发了第一个1,2,4三唑类杀菌剂———威菌灵[14,15],但是随后出现的几个1,2,4-三唑类杀菌剂都因其较窄的抑菌谱而未引起足够的重视。

60年代末,西德拜尔(Bayer)公司和比利时Janssen药物公司首先报道了1-取代唑类衍生物的杀菌活性[16]。

拜尔公司研究人员从一个结构假设出发研究唑类化合物的杀菌活性,即在“生物体内凡能生成高反应性能的碳酰离子的化合物,必然具有某种活性[17,18]。

”基于这种设想,酰基咪唑类化合物(1),因酰胺中氮的孤对电子与咪唑环的π电子交迭,可提高酰基碳的反应性能,使其极易于水解。

B¨
u chel等认为三苯甲基咪唑(化合物2,X=H)中的季碳离子与酰基碳以同样的理由被活化,使它在生物体内生成苯基碳酰离子。

经生物鉴定验证,它对酵母和植物病原菌有显著的抗菌活性。

其取代类似物中的氯代三苯甲基咪唑(克霉唑)(化合物2,X=Cl)是全身性真菌的冶疗药。

为了验证这一假设,合成了一系列N-三苯甲基唑类衍生物,并测定其生物活性。

试验结果表明,当唑类成分主要是以咪唑和1,2,4-三唑为基本结构时,即使改变其取代基部分,并不丧失生物活性,并由此开发了代表性化合物氟三唑[19,20](化合物3),已作为谷类和蔬菜白粉病防治药而应用。

C
N N
O
CH3　C
N N
X
　C
N N
N
CF3
　化合物(1)化合物(2)化合物(3) 70年代,唑类化合物的高效杀菌活性引起国际农药界的高度重视,各大公司先后开发研究表明,苯基可广泛地被其它基团所取代,其生物活性保持不变,或更加提高[17]。

例如,苯基可被五元
Ξ收稿日期:2000-02-24
基金项目:山东省青年科学基金资助项目(Q99B16) 作者简介:许良忠(1963～),男,硕士,副教授
或六元杂环,各种类型的饱和或不饱和的烷基、酯、酮等官能团或桥苄基所取代。

这种结构甚至可进一步改变,以至于中心碳原子不再带有芳香基。

这类化合物的生物活性极高,以后就被开发成最具代表性的内吸性杀菌剂三唑酮和三唑醇等系列优秀品种[21,22]。

在实践中,人们发现,有些三唑类化合物不仅具有杀菌活性,同时对植物生长有一定的调节活性。

B¨
u chel等人首先报道了具有植物生长活性的三唑类化合物,在含0105%时可使豆类增产40%。

三唑衍生物植物生长调节活性的发现使该类杀菌剂的研究更加活跃,各大公司先后开发并相继推出高效植物生长延缓剂PP333[10],植物生长抑制剂“抑芽唑[11]”等三唑化合物。

这类化合物在植物生长调节方面所表现出的特异性能,为植物生长调节剂的研究开辟了新的领域。

2　开发现状
到目前为止,人们已经合成了数以万计的唑类化合物以供筛选,不少化合物都具有良好的杀菌和植物生长调节作用。

其中绝大多数为1,2,4 -三氮唑类化合物,已商品化的三唑类杀菌剂和开发公司见表1。

211　手性特征的应用
随着对三唑类化合物的深入研究,以及环境学家提出越来越多的限制,新化合物的开发过程愈来愈困难,投资增加(>1亿美元),周期延长(>10年),风险更大[27]。

在此形势下,遍及世界各地的农药研究集团都在积极筹划和开发新的技术,以应付明天的农业需要。

对三唑类化合物的手性特征进行研究,以合成生物活性更高的单种异构体,是近年来出现的一种新技术。

大多数对映异构体是以外消旋混合物的形式生产和使用,然而,当它们参与生化反应和作用于受体时,在手性异构体之间会显示出差异。

在某些情况下,两种异构体之间的活性差别不大,而有时会差别很大[28]。

表1　商品化三唑类杀菌剂和开发公司
商品名(通用名称)开发公司商品名(通用名称)开发公司
三唑酮(Bayleton)瑞士Bayer A G环唑醇(Cyproconazol)瑞士Sandoz A G
三唑醇(Triadimenol)瑞士Bayer A G戊唑醇(Tebuconazole)瑞士Bayer A G
口恶醚唑(Difenoconazole)日本住友糠菌唑(Bromuconazol)Rhone-Poulene-rochimie
苄氯三唑醇(Diclo-Butrazole)ICI Agrochemicals丙环唑[24](Propiconazole)Ciba-G eigy A G
双苯三唑醇(Bitertanol)德国Bayer A G戊环唑(Azaconazole)Jansen Pharmaceuticals
辛唑酮(PP969)日本山道士呋醚唑(Furconazole-cis)Rhone-Poulene-rochimie
戊菌唑[23](Penconazol)Jansen Pharmaceuticals呋菌唑(Furconazole)Rhone-Poulene-rochimie
酰胺唑(Imibenconazol)日本北兴化学工业乙环唑(Etaconazole)Ciba-G eigy A G
氟醚唑(Tetraconazol)Agrimont S.p.A氟硅唑[25](Flusilazole) E.I.du P ont de Nem o urs&C o.Inc 腈菌唑(Myclobutanil)Rohm&Haas Co.三氟苯唑[26](Fluotrimazole)瑞士Bayer A G
唑菌腈(Propanenitrile)Rohm&Haas Co.多效唑(Pacloeutrazol)ICI Agrochemicals
己唑醇(Hexaconazole)ICI Agrochemicals S-3307(Pentefezol)日本住友
粉唑醇(Flutriaol)ICI Agrochemicals S-3308(Penteconazol)日本住友
三唑酮是第一个商品化具有手性碳的杀菌剂,研究结果表明,三唑酮的两个对映体在杀菌性能上没有区别,而三唑酮经还原所得的三唑醇有高度的立体选择性。

酮基被还原后又增加一个手性碳原子,其四个光学异构体的活性不一样,活性最高的是1S2R;其次是1R2S;1R2R、1S2S异构体的活性比1S2R低70倍。

如果比较一下三唑酮和多效唑及Diclosutrazol,就会发现当-O-被-CH2-取代后,多效唑和Diclosutrazol的立体选择性发生了显著的变化,与三唑醇相反,后两者的IR2R异构体呈现的活性最高,其次才是1S2S异构体[29],见表2。

在多效唑中,2R3R-异构体只表现出杀菌活性,而2S3S只表现出植物生长调节作用,在Diclosutrazol中,2R3R的抑菌活性大于2S3S。

202 青　岛　化　工　学　院　学　报 第21卷
表2　三唑醇、多效唑和Diclosutrazol的立体选择性差异化合物Hal X抑菌活性
Triadimenol R1=Cl R2=H O IS2R>1R2R
Paclobutrazol R1=Cl R2=H CH21R2R>1S2S
Diclobutrazol R1=R2=Cl CH21R2R>1S2S
利用不对称试剂是进行不对称合成的重要方法。

日本住友公司报道了采用改性四氢铝锂和硼氢化钠进行不对称还原S-3307与S-3308[30]。

改性之后的四氢铝锂和硼氢化钠对酮还原反应的光学异构体的收率极高。

而随着改性试剂所用配体的氨基醇的旋光性不同,烯唑醇还原后可得到高光学收率的R体或S体。

这在立体有择合成三唑类化合物上是一个重大突破。

除光学异构体对活性有影响,Z-E异构体也有较大的影响。

对S-3307和S-3308的研究结果表明,E-式的植物生长抑制活性、抑菌活性均高于Z-式。

药理学研究结果表明,药物不同异构体的活性差别源于受体的空间立体化学特征,因此异构体之间的转化以及立体有择合成有效体,就成为提高三唑类化合物药效的一个捷径。

对于S-3308,存在Z-E异构体。

虽然E-体的活性比Z -体高,但Z-体是热力学产物,在合成中相对收率较高,因此E-Z异构体的转化就显得尤为重要,S-3307与S-3308的Z-体向E-体的转化,主要是通过Z-体产物光或热的异构化来实现的。

热异构化采用苯硫酚钠作催化剂,在甲苯溶剂中回流,转化率可达57%。

光异化采用500瓦的高压汞灯照射来实现Z-体向E-体的转化[31]。

国内南开元素所的王笃佑等人对三唑酮还原成三唑醇的立体化学也进行了很有意义的研究。

研究表明,不同类型还原剂对得到不同构型的三唑醇的量的关系[32]。

迄今市场上尚未投放单种异构体的三唑类杀菌剂,但它们作为杀菌剂或作为植物生长调节剂之间有一条明显的界限[28]。

实际上三种三唑类化合物(多效唑、抑芽唑和烯效唑)是以植物生长调节剂销售的,而苄氯三唑醇作为杀菌剂的市场效应则由于它的植物生长调节作用而受影响,其杀菌作用和植物生长调节作用来源于不同的异构体。

象环唑醇和烯唑醇两者的异构体具有不同活性,它们各自有两种CAS登记号。

虽然立体有择合成三唑类农药还有很多工作要做,其运用还刚刚起步,但可以预见,随着社会对农药的要求趋于高效、低毒、低残留,这一工作将是三唑类化合物研究的重要趋势。

212　构效关系研究
对构效关系进行研究,无疑是设计、合成高活性三唑类化合物的最有效途径。

生化研究结果表明,唑类杀菌剂属于麦角甾醇合成抑制剂,麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分,缺乏麦角甾醇,会导致细胞壁不可修复性损伤,从而使病原真菌致死[9]。

对甾醇生化合成抑制剂(SB I)的作用机理,用目前分子水平进行了解释。

Wales大学的E1I1Mercer博士介绍了从控制麦角甾醇的生化合成到菌被灭除为止的过程。

把SB I剂之一,14 -位脱甲基反应抑制剂(DM I)的杂环间位的碳原子,通过与脱甲基反应有关的细胞色素P-450的血离子配位,可抑制酶的活性,其结果引起了细胞内甲基甾醇的积累。

积累的甲基甾醇进入原生质膜,影响了作为氢离子和氨基酸等的渗透膜和细胞壁组分的重要几丁质的生化合成,其结果使菌丝停止生长,最后导致死亡。

Marchington等人在考察抑制剂与P450-14DM相互作用的基础上,提出[33]:唑类麦角甾醇抑制剂除了具有含孤对电子的氮原子以外,整个分子的构型还必须符合一定的空间构型,才能与高度立体特异性的细胞色素P450-14DM多功能氧化酶的活性部位相结合。

因此,与三唑环1-N原子相连接的其它基团的空间因素、电子因素及疏水性能等对药效有很大的影响。

Fundki等人曾研究了分子亲脂性的大小对三唑类化合物的生理活性的影响。

他们发现,分子亲脂性太大或太小,生理活性均不理想。

此外带有芳环的分子中,环上取代基的变化和分子稳定性的变化对三唑类化合物活性也有影响。

基于三唑类化合物对受体的专一性与空间作用的稳定性,三唑类化合物在构效关系上往往表现出结构相似的化合物,不同取代基导致化合物活性显著不同;结构相同的化合物,不同的Z-E 异构体,光学异构活性也明显不同。

即使如此,研究者在三唑类化合物的研究中也摸索出了一些规律:
(1)保持三唑环中4-N原子一定程度的裸露;
302
第3期 许良忠等:含1,2,4-三氮唑类杀菌剂的研究进展
(2)与三唑环相邻的碳有氧原子存在以及一定长度的碳链或一定碳原子数(3-5)的酯环、氧、硫、杂酯环的存在;
(3)分子中引入一定的不饱和度;
(4)分子构象的可变性(即引入手性中心)。

3　应用现状
我国80年代初投产了第一个三氮唑类杀菌剂———三唑酮(又名粉锈宁),随后三唑醇、多效唑、烯效唑(S-3307)、烯唑醇(S-3308)、腈菌唑相继开发成功。

三唑酮最初在我国主要用于小麦白粉病、锈病的防治,随着应用研究的深入,在小麦根腐病、全蚀病、纹枯病,水稻纹枯病、稻曲病、稻瘟病等粮食作物主要病害上取得了良好的防效。

近年来,三唑酮与其它类杀菌剂复配,防治果树轮纹病、黑腥病、早期落叶病、西瓜枯萎病、芦笋茎枯病、棉花黄枯萎病等方面取得成功。

作为常规杀菌剂,已成为我国生产和使用量最大的三唑类杀菌剂。

三唑醇与三唑酮具有相似的杀菌性能,但价位偏高。

它对种、根部病害防效优良,且使用安全,是防治小麦根部病害用种衣剂和拌种剂的主要成分。

多效唑和烯效唑均是作为植物生长调节剂开发的三唑化合物,在作物控长、抗倒、增产、抗逆等方面发挥了重要作用,已成为植物生长调节的一大类型,其应用范围也逐渐拓宽。

烯唑醇、腈菌唑属三唑类杀菌剂中的超高效品种,每亩只需015～2.0g即能有效防治常见真菌病害,其防治谱较三唑酮等更宽,生长调节活性更强。

4　存在问题及建议
411　存在问题
三唑类杀菌剂在我国生产及推广应用方面取得了巨大成功,产生了巨大的经济和社会效益,但尚存在以下几方面的问题。

登记作物及防治范围的局限性:目前国产三唑类杀菌剂多数只登记用于小麦白粉病、锈病、梨树黑腥病的防治,其它作物病害尚未取得登记,严重影响了该类杀菌剂的推广应用。

急需解决的抗性问题:三唑类杀菌剂内吸治疗型杀菌剂,作用机制和作用位点单一,长期频繁的使用,病害已产生了较严重的抗药性,不少品种由于抗性问题已失去了原有的高效性。

如三唑酮防治草莓白粉病,用量少防效低,用量大则易产生药害,抑制草莓生长,导致减产。

其它几个三唑类杀菌剂面临同样处境。

三唑类杀菌剂只对真菌起作用,对细菌及病毒无活性。

植物病害往往是多种病害同时发生,因此使用三唑类杀菌剂需要配合其它杀菌剂或防病毒剂才能有良好的综合防效。

现有三唑类杀菌剂均为水不溶性,通常加工成可湿性粉剂、胶悬剂和乳剂。

可湿粉展着、渗透性差,有效利用率低;胶悬剂稳定性差,不易贮放;乳剂浪费大量有机溶剂,造成环境污染。

水溶性三唑类杀菌剂尚待开发。

412　建议
根据现有三唑类杀菌剂存在问题,提出以下改进措施:
拓展防治范围的登记试验,如腈菌唑代替进口敌力脱防治香蕉叶斑病;多效唑(或烯效唑)用于花生、大豆、果树等的控长;烯唑醇用于水稻病害的综合治理等。

引入其它活性基团,改造三唑类杀菌剂结构。

如将长碳链叔胺与含三氮唑氯代物反应形成季铵盐三唑杀菌剂,即可发挥三氮唑杀真菌性能,又可利用季铵盐对细菌、病毒的杀灭活性,从而提高三唑类杀菌剂的综合防治性能;同时季铵盐的引入又使该杀菌剂具有水溶性,研制出水溶性三唑类杀菌剂。

引入植物生长调节活性基团,抵消三唑类杀菌剂对作物的抑制生长作用。

如与生长素(苯氧乙酸基团)、细胞分裂素、赤霉素类活性化合物或活性基团结合,开发无抑制生长作用的三唑类杀菌剂,对提高种子发芽、促进作物生长大有裨益,这对无须控长作物尤为适宜。

参考文献
[1]　Martin H.Ann Appl Biol,1932,19:98
[2]　Masson E J.Agric Prat,1987,51:814
[3]　Waibel P E.Science N Y,1955,121:401
[4]　Zwing G.Analytical Methods for Pesticides[J].Plant Growth
Regulators and Food Additives,1952,(3):69
[5]　Aharonson N,Ben-Aziz.J Assoc Off And Chem,1973,56:
1330
[6]　Erwin D C.Phytopathology,1968,58:860
[7]　Wood J S.Anal Methods Pestic[J].Plant Growth Regul,
1976,(8):299
402 青　岛　化　工　学　院　学　报 第21卷
[8]　Chiba M ,Chemiak E A.J Agric Food Chem ,1978,26:573[9]　杨华富等1麦角甾醇生物合成抑制剂分子设计的研究进展
[J ].农药译丛,1996,(1):21
[10]　李煜永等1多效唑新合成方法的研究[J ].农药,1994,
(4):19
[11]　K laus Lurssen ,et al.Pesticide Sci ,1987,19:143[12]　Funaki Y ,et al.G er Offen ,1979,(2):838
[13]　杜英娟等1国外杀菌剂的发展近况[J ].农药,1989,28
(1):48
[14]　Eto anic and Bioligical Chemistry :Organophosphorus
Pesticicles [M ].Clererland ,U.S.A :CRC Press ,1974
[15]　Fest C ,et al.The Chemistry of Organo Phosphorus [M ]
Berlin :Springer Veriag ,1973
[16]　程华译1N -取代唑类杀菌剂的化学[J ]1农药译丛,1984,
6(3):26
[17]　张玉菊,N -取代唑类杀菌剂的化学结构及合成展望[J ]1
农药,1986,(5):38
[18]　张育苍译1具生物活性的有机硅化合物—含硅的三唑类
杀菌剂[J ].农药译丛,1988,(3):15
[19]　G odefroi E F ,et al.J Med Chem ,1969,12:784
[20]　B ¨u chel K H ,et al.Arzneim.Forschung (Drug Research ),
1972,22:1260
[21]　Baldwin B C ,Wiggins T E.Pestic Sci ,1984,15(2):158[22]　Yuji Funaki ,et al.J Pesticide ,1984,(9):229[23]　K elley R.D ,Jones A L.Phytopathology ,1981,71:737[24]　G estel T V ,et al ,Pestic Sci.1981,71:737
[25]　高骏侠译1唑类内吸性杀菌剂的合成方法[J ]1农药译
丛,1988,10(3):19
[26]　Specht W.Pflanzenschutz -Nachr ,1977,30:55
[27]　刘长令等1国外农药开发现状与中间体需求[J ].农药,
1996,35(10):32
[28]　王洁译1手性农药的前景[J ]1农药译丛,1996,(4):8[29]　K ollar W.Pestic Sci ,1987,18:129
[30]　王洁译1新型不对称还原剂的开发与应用[J ]1农药译丛,
1990,(12):18
[31]　李煜永等1除草剂地乐胺的毒性研究[J ]1农药,1990,
(1):29
[32]　王笃佑等1农药多残留系统分析(I )———农药多残留系统
分析的进展[J ]1农药,1985,(5):9
[33]　Coalbough R C ,et al.Plant Physical ,1978,62:571
Progress of 1,2,4,2T riazole Fungicides
XU L ia ng 2zhong ,L I Hui 2jing ,ZHAN G Shu 2sheng
(Department of Applied Chemistry ,Qingdao Institute of Chemical Technology ,Qingdao 266042)
Abstract :The progress of fungicide of 1,2,42triazole derivatives is reviewed with 33references cited.The relationship between the structure and the relative activities is discussed ,and the application of the ti 2tled substances is summarized together with some suggestions of development.
K ey Words :1,2,42triazole ;fungicide ;development ;review
(上接第191页)
Progress in Esterif ications R eactions C atalyzed by Lipase
XIAN Mo ,KAN G Yi 2qia n ,YAN G L i ,SUN Yia n
(College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ,Qingdao Institute of Chemical Technology ,Qingdao 266042)
Abstract :Recent findings in esterification reactions catalyzed by lipase such as water ,media and sup 2porting materials are reviewed.
K ey Words :reaction system ;enzyme activity ;esterification reaction
5
02第3期 许良忠等:含1,2,4-三氮唑类杀菌剂的研究进展 。