上海乙肝医院病毒性肝炎治疗指南

40%
31%
30%
29%
30%
20%
18%
HBeAg血清转换率
10%
0% 初治(n=190) INF NR(n=37) LAM NR(n=17)
IFN/LAM NR(n=22)
Am J Gastroenterol 2006;101:2523 NR=Non-responder 不应答者
佩乐能治疗普通IFN或拉米夫定失败者 治疗前ALT≥4ULN，应答率＞50%
佩乐能治疗HBeAg(+)乙肝长期随访结果
1年
0.5年1
佩乐能
HBeAg(-): 36%
HBsAg(-): 7%
百度文库
随访
3年2
81%仍维持 HBeAg()
11% HBsAg(-)
1.Janssen et al. Lancet 2005 2.Buster et al. Gastroenterology Vol 135, No 2 2008
52周治疗结束后下降 (n=11) 11
10
9 HBeAg消失: 27% 8 HBsAg消失: 0% 7
60 8 162432404856647周280
* HBeAg消失指78周随访结束时的应答率
Log HBV DNA
Martijn, J et al, Hepatology 2006; 44: 721-727
PCR测得的HBV DNA平均改变 （log10 拷贝/毫升）
1 0l -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8
0
l l
4.12 l
14 28
ETV 0.5 mg l l lN=33
24周时病毒载量的下 降
l l
-6.97 l
42 56 70 84 98 112 126 140 154 168 治疗持续时间（天）
Log HBV DNA
Log HBV DNA
32-52晚期下降 (n=13)
9 8 7
HBeAg消失: 31% HBsAg消失: 0%
6
5
4
3 20 8 162432404856647周280
0-78周无下降 (n=44) 10
9 8 HBeAg消失: 11%
HBsAg消失: 0% 7
60 8 162432404856647周280
达到HBeAg消失者的HBsAg消失率较高
HBsAg消失(总人群) 达到HBeAg消失者的HBsAg消失率
治疗1年 随访半年
7%
19%
随访3年 11% 30%
1.Janssen et al. Lancet 2005 2.Buster et al. Gastroenterology Vol 135, No 2 2008
Log HBV DNA
0-4周早期下降 (n=23)
10 9
HBeAg消失*: 51%
8 HBsAg消失: 4%
7
6
5
4
3
20 8 162432404856647周280
Log HBV DNA
4-32周延迟下降 (n=32)
9 8
HBeAg消失: 63%
7 HBsAg消失: 22%
6
5
4
3 20 8 162432404856647周280
80
60
60
40
40
32%
20
20
41/56† 0
48周
55/57 长期‡
18/56† 0
48周
50/57 长期‡
* 和基线对比，Knodell 炎性坏死评分下降≥2分，Knodell 纤维化评 †分48没周有时恶，化1例. 患者活检不充分 ‡ 长期活检的中位时间: 280 周 (范围 144–316周).
者可以停药
测下限和ALT正常者可以停药
1. Yun-Fan Liaw,2008 APASL guildeline for HBV management. Hepatol Int (2008) 2:263–283.
2. European Association for the study of the liver; Jounal of Hepatology
慢性肝炎治疗原则（指南）
• 抗炎、抗氧化、保肝治疗 甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化 、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标
• 抗纤维化治疗 有研究表明，经IFN-或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝 硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础 有多个抗肝纤维化中药方剂有一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并 重视肝组织学检查结果，以明确其疗效
根据肝炎发作的ALT预测应答（1）
ALT (x ULN) Log HBV DNA
宿主免疫诱导的ALT升高
病毒复制诱导的ALT升高
佩乐能
14 12 10
8 6 4 2 0
0
12 10 8 6 4 2 0 16 32 48 64 78 周
ALT
佩乐能 + LAM
25 20 15 10
5 0
0
12 10 8 6 4 2 0 16 32 48 64 78 周
N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2673-81.
23
5. Hadziyannis SJ et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for
慢性乙肝不规范治疗的患者增多
• 多数患者不能坚持抗病毒治疗, 63.2%自行中断过治疗，65％只能坚持1～3年的治疗1 • 相当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念认识不足
－关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的问卷调查2
17%
6% 12%
20% 22%
23%
小于半年 半年到1年 1年到2年 2年到3年 大于3年 不清楚
Leung N, et al. Hepatology 2006;44(Suppl 1):554A
19
(Abstract 982)
ETV长期治疗可使患者获得显著组织学改善
患者比例 (%) 患者比例 (%)
炎性坏死评分改善*
100
96%
80 73%
Ishak 纤维化评分改善 (下降≥1分)
100
88%
治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型， 是预测疗效的重要因素。
干扰素治疗结束后HBsAg消失率(0.5年, 3年)
PEG IFN -2b
7%
30%
HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009 S105
佩乐能治疗的HBsAg消失率
% 50 40 30 20 10 0
1. Flink HJ, et al. Am J Gastro. 2006;101:297-303.
2. Hadziyannis S, et al. EASL 2005.
PEG-IFN -2a[2]
24 22% 21
18
15
12
9
6
3
0 A
n = 23
0%
B n = 76
2%
C n = 162
0%
D n=9
基线HBV DNA<109 copies/ml
HBeAg 消失率
50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10%
5% 0%
44% 31%
HBV DNA<10e9
HBV DNA>10e9
Janssen, congress presentation.
IFN/LAM失败者：HBeAg血清转换率
HBeAg消失率
60%
53% P=0.036*
50%
P=0.28
50%
APL=T0≥.249 ULN
40% 30%
20% 20% 10%
ALT 4 ULN
30%
18% 8%
0% IFN NR
LAM NR
IFN/LAM NR
Am J Gastroenterol 2006;101:2523
HBV DNA延迟下降(4~32周)的应答率最高
3．精神异常 表现 对症状重者，应及时停用IFN-，必要时神经精神科诊治
4．自身免疫性疾病 5．其他少见的不良反应 肾脏损害 、心血管并发症 、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，
应停止干扰素治疗。
从指南更新到临床药物选择 18
ETV强效抑制HBV复制 HBV DNA下降速度快
对于基线HBV DNA 较高的HBeAg+初治患者2周降低>4 Log（平均值）
干扰素抗病毒疗效的预测因素
• 可取得较好疗效的因素： (1) 治疗前ALT水平较高； (2) HBV DNA< 2108 拷贝／ml；（< 4107 IU/mL） (3) 女性； (4) 病程短； (5) 非母婴传播； (6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻； (7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者； （9）HBV基因A型； （10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。
7% 5% 52 周治疗结束
佩乐能 佩乐能 + LAM
7%
7%
78 周随访结束
Janssen et al. Lancet 2005
基因B型的HBsAg血清转换率更高
病人 (%) 病人 (%)
佩乐能(PEG-IFN -2b[1] )
24
21
18 15 14%
12
9
9%
6
3
3% 2%
0
A
B
C
D
n = 90 n = 23 n = 39 n = 103
3。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2
4. Hadziyannis SJ, et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B.
1。庄辉. 规范乙肝的抗病毒治疗. 中国医学论坛报, 2010.6.3. 2. 2009年7月6日中国肝炎基金会主办 “百家医院与你同行 百万患者
核苷（酸）类药物的耐药率
LAM1 ADV HBeAg(+)1
HBeAg(-)4,5 ETV6 LdT1 TDF**2，3
第1年 14%
0 0 0 5% 0
第2年 38% 1.6% 3.0%
0 25%
0
第3年 49% 3.1% 11% 1.7% *
0
第4年 66%
第5年
18%
29%
1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16
2。EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42
20 Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-893
抗HBV治疗停药指征
指南 APASL 20081 EASL 20092 AASLD 20093
HBeAg阳性患者
HBeAg阴性患者
连续2次（间隔6个月以上）检测， 尚不明确。但连续3次（间隔6个月以
均为HBeAg血清转换，且HBV DNA 上）HBV DNA均低于检测水平者，可
干扰素的不良反应及其处理
1．流感样症候群 表现 在睡前注射IFN-，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药
2．一过性外周血细胞减少 如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和（或）血小板 < 50×109/L ，应降低IFN-α剂量；如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和（或）血小板 < 30×109/L，则 应停药
24 核苷(酸)类似物交叉耐药谱
V173L L180M A181V A184G S202I
低于检测水平
以考虑停药
达到HBeAg血清转换后，延长治疗 6-12个月
长期治疗
达到HBeAg血清转换且HBV DNA检 测不到后，巩固治疗6个月以上
达到HBsAg清除
中国20104
发生HBeAg血清转换，经监测2次 当监测3次（每次至少间隔6个月）
（每次至少间隔6个月）仍保持不变 HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检
上海乙肝医院 病毒性肝炎2015治疗指南 上海长江医院肝病诊疗中心
1
病毒性肝炎类型划分
甲型肝炎病毒（HAV） RNA 乙型肝炎病毒（HBV） DNA 丙型肝炎病毒（HCV） RNA 丁型肝炎病毒（HDV） RNA 戊型肝炎病毒（HEV） RNA
慢性肝炎治疗标准（指南）
• 抗病毒治疗 干扰素 普通干扰素α 长效干扰素（聚乙二醇化干扰素α-2a/2b） 核苷（酸）类 拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定 恩替卡韦 替诺福韦
HBV DNA
Flink et al. Gut 2005
根据肝炎发作的ALT预测应答（2）
应答率 %
100 90 77% 80 70 60 50 40 30 20 10 0 N = 17
宿主自发
13%
N = 24 不确定
15%
N = 26 病毒诱导
Flink et al. Gut 2005 P < 0.001