气道反应性测定

气道反应性及其测定
气道反应性（airway responsiveness）是气管支气管对各种物理化学药物以及变应原等刺激引起气道阻力变化的反应。

在含量较低的情况下，正常人的气道对这些刺激物或变应原的刺激并不发生收缩反应或仅有微弱的反应，而某些人的气道则发生过度的收缩反应，引起气道管腔狭窄和气道阻力明显增高，这就是气道高反应性（airway hyper-responsiveness）.气道高反应性是支气管哮喘主要的病理生理特征和诊断依据。

临床上通过支气管激发试验来测定气道反应性。

早在1873年，英国人Blackleey首先进行了支气管激发试验，自1950年，这项技术有了较快发展，1975年，美国Chai H等用肺功能测定仪进行了支气管激发试验，并制定了标准，与此同时，日本Takishima T等采用气道反应性测定仪（astograph）进行了支气管激发试验。

此后这项技术在呼吸生理，变态反应以及哮喘的基础和临床研究中得到广泛的应用和发展，并进行了标准化和规范化。

第一节气道反应性增高机制及其测定原理
吸入某些刺激物或变应原可通过刺激气道平滑肌细胞的受体或感受器直接引起气道平滑肌收缩，也可激活气道炎性细胞释放炎性介质和细胞因子引起气道黏膜充血水肿，气道平滑肌收缩，导致气道管腔狭窄和阻力增高，即气道反应性增高。

目前的研究表明支气管哮喘产生气道反应性增高的机制有以下几个方面：
一、气道慢性炎症
支气管哮喘是气道慢性炎症性疾病，各种因素作用于气道，使得气道黏膜炎性细胞增多，聚集，释放炎性介质和细胞因子，造成气道黏膜充血水肿，腺体分泌亢进，上皮细胞脱落，气道平滑肌收缩，引起气道管腔狭窄，从而出现气道反应性增高。

气道炎性反应是产生气道高反应性的主要机制。

二、气道神经受体的影响
迷走神经反应性增高，释放乙酰胆碱使气道平滑肌收缩，导致气道高反应性。

哮喘患者的气道在长期炎症刺激下和长期应用β 2 –受体激动剂的情况下，使得气道内β 2 –肾上腺能受体数量和功能低下，从而导致气道反应性增高。

非肾上腺能非胆碱能神经对气道反应性已有影响，其活性增高，释放神经肽类递质，引起气道平滑肌收缩，黏膜充血水肿，使气道反应性增高。

三、气道平滑肌力学改变
慢性哮喘气道平滑肌细胞肥大、增生、管壁变厚、管腔狭窄，使气道反应性增高。

四、影响气道反应性的其他因素
气道表面液体渗透压的改变能影响气道反应性，哮喘病人吸入高渗或低渗液体会发生支气管收缩；运动、过度通气亦可引起气道表面液体渗透压的改变，使气道反应性增高。

气道反应性的昼夜变化较大，清晨4时明显高于午后4时，这种昼夜变化可能与体内肾上腺素，肾上腺皮质激素浓度的改变以及迷走神经张力的改变有关。

另外，任何改变支气管平滑肌舒缩反应和气道炎症反应的药物均对气道反应性有明显影响，糖皮质激素、抗胆碱药、抗变态反应药能使反应性降低，而β 2 –受体阻滞剂则使气道收缩，反应性增高，故测定气道反应性前须停用这些影响气道反应性的药物12~48小时。

第二节气道反应性测定的分类及方法
气道反应性通过支气管激发试验测定，采用某种刺激物诱发气道平滑肌收缩及气道炎症反应，然后借助肺功能指标判断支气管收缩及气道炎症反应的程度来测定气道反应性，再通过刺激物的量化及相应的反应程度，判断气道高反应性的程度。

临床上的气道反应性测定方
法较多，分类也较复杂，大体上有以下几种不同的测定方法：1）从激发物来分，分为特异性激发试验和非特异性激发试验。

非特异性激发试验有吸入激发试验、运动激发试验和等CO2过度通气激发试验。

吸入激发试验中，根据吸入物的不同，又分为乙酰甲胆碱激发试验、组胺激发试验、高渗盐水激发试验、蒸馏水激发试验等。

2）从吸入方法来分，分为5次深吸入法、潮气呼吸法、简易手捏式雾化吸入法、APS气雾给药法和连续呼吸Astograph法3)从应用的仪器来分，有肺功能仪测定法和Astograph测定法。

4）从判断指标来分，有测定第一秒时间肺活量（FEV1.0）、峰流速（PEF）、气道阻力（Raw）、气道传导率（sGaw）、呼吸阻力（Rrs）、以及用IOS测定R5指标的变化率等方法。

下面分别介绍肺功能仪测定和Astograph仪测定两种方法。

一、肺功能仪测定方法
采用一定标准的雾化器和动力源，雾化吸入激发剂后，用肺功能指标来判断试验结果。

（一）药物制备
激发试验常用的药物为乙酰胆碱和组胺，乙酰胆碱是胆碱能药物，可与支气管平滑肌细胞上的胆碱能受体结合，使平滑肌收缩，从而使气道反应性增高。

组胺是生物活性介质，直接刺激支气管平滑肌及胆碱能神经末梢，反射性引起平滑肌收缩。

两者在等效剂量时的刺激反应程度一致，大剂量时组胺的副反应较乙酰胆碱大，但组胺价格便宜，容易获取，在我国较为常用。

组胺和乙酰胆碱都是干燥的晶体，用前先配成溶液，一般用生理盐水配制。

先配成5%的组胺或5%的乙酰胆碱原液，原液可低温（4℃）保存1~2周，用时再按需要倍增激发浓度配置，一般组胺浓度为0.03、0.06、0.12、0.25、0.5、1.0、2.5、5.0、10mg/ml;乙酰胆碱浓度为0.075、0.15、0.31、0.62、1.25、2.5、5.0、10、25 mg/ml。

激发物的剂量、浓度目前国内外尚未统一，不同吸入法其剂量和浓度递增也不同，起始剂量和终止剂量亦不一致。

原则上先吸入低浓度稀释液后测定肺功能，如FEV1.0无下降，且基础肺功能正常，可按1倍浓度增加，也可以2倍或4倍浓度递增。

（二）吸入方法
雾化吸入的方法有多种，较早有Chai氏5次深吸入法，是1975年是美国哮喘和变态反应疾病中心（AADC）指定的支气管激发试验的标准方法，该方法是经典的方法，吸入激发剂前首先测定基础肺功能以及吸稀释液后的肺功能，如激发剂是乙酰胆碱，其药物浓度分别是0.025mg、0.25mg、2.5mg、10mg、25 mg/ml，受试者从低浓度到高浓度逐次吸入激发剂，每一浓度在功能残气位作5次缓慢深吸气，每次吸入时间约为0.6秒，于吸入后3分钟再测肺功能，当FEV1.0下降大于20%的对照值时，为激发试验阳性。

另一种吸入法为Cockroft 潮气呼吸法，乙酰胆碱的浓度分别为0.03、0.06、0.125、0.25、0.5、1、2、4、8、16 mg/ml，受试者对每一浓度激发剂从低到高潮气呼吸2分钟，于每次吸入后30秒及90秒测定FEV1.0，当FEV1.0下降大于20%对照值时，为激发试验阳性。

还有一种较为简单的方法为Y an氏简易手捏式雾化吸入法，以FEV1.0下降20%的最低累计剂量（PD20）为定量指标，一次试验用5个雾化器，分别盛放生理盐水和浓度为3.15、6.25、25、50 mg/ml的激发剂，雾化器每揿平均排放量为0.003ml，控制每一浓度的揿数，以此计算累计剂量。

每一浓度吸入后2分钟测定FEV1.0，以FEV1.0下降大于20%的对照值为激发试验阳性。

该方法是1997年中华医学会推荐的气道反应性测定方法，其浓度及剂量见表16-1。

Y an氏方法较为简单，故在国内外使用较广泛，但由于采用简易手捏式雾化，吸入气道的药物剂量难以精确掌握，近年德国Jaeger公司生产的APS气雾激发系统，在此原理上采用计算机精确给药系统，控制吸气的流速和雾化的时间，从而精确控制每次吸入剂量，采用2个浓度6步法，其浓度为4mg/ml 和32mg/ml，通过调整每步吸入次数控制每步吸入药物的剂量，还可根据具体情况增加或减少步骤。

表16-1 中华医学会推荐的浓度和剂量（Y an法）
浓度（mg/ml）揿数组胺（累计剂量）乙酰胆碱（累计剂量）
3.125 1 0.03 0.05
3.125 1 0.06 0.10
6.25 1 0.12 0.20
6.25 2 0.24 0.40
25 1 0.49 0.80
25 2 0.98 1.60
25 4 1.8 3.20
50 4 3.9 6.40
50 8 7.8 12.8.
（三）测定指标及结果判断
采用肺功能仪测定气道反应性，最常用的指标是FEV1.0和PEF，以FEV1.0或PEF较对照值下降≥20%为激发试验阳性。

除此之外，尚有用体描仪测定Raw、sGaw，以sGaw下降≥35%为激发试验阳性。

以FEV1.0和PEF较对照值下降20%或sGaw较对照值下降35%的最低累计剂量（PD20 -FEV1.0，PD35 -sGaw）或最低累计浓度（PC C0 -FEV1.0，PC35 -sGaw）为试验的反应阈值，反映气道的敏感性，指气道对刺激物初始反应值的高低，阈值越低，气道越敏感。

以组胺为激发物，PD20 -FEV1.0为反应阈值，判断气道高反应性的程度，PD20 -FEV1.0小于0.03mg，为重度气道高反应性；PD20 -FEV1.0在0.03~0.24mg之间为中度气道高反应性；PD20 -FEV1.0在0.25~0.98mg之间为轻度气道高反应性；PD20 -FEV1.0在0.99~2.20mg之间为极轻度气道高反应性。

剂量反应曲线斜率是指最后一个剂量相应的肺功能指标下降百分率与总吸入剂量之比，表示气道的反应性，斜率越大，反应性越高。

近年国内外尚有以脉冲震荡法（IOS）测定呼吸阻抗为指标，R5达到基础值1.8~2.0倍的PD值或PC值为反应阈值。

三者均有良好的相关性，其中FEV1.0是最常用的指标，测试较简单，但需要反复用力呼吸，易导致呼吸肌疲劳，并可能诱发FEV1.0下降，出现假阳性。

IOS测定呼吸阻抗，尚未广泛用于临床，该技术无需病人用力，可用于不能得到理想FEV1.0的病人。

二、Astogrsph法
采用日本Chest公司生产的Astogrsph TCK—6100H气道反应性测定仪测定气道反应性，其原理是通过强迫振荡法，在受试者的口腔侧施加一正弦波形的震荡压力，测定其呼吸阻力。

该方法操作简单，病人平静呼吸，一次连续描记出剂量—反应曲线，灵敏度高，省时，省力，因能直接显示气道阻力，及时发现气道痉挛的发生，，故较肺功能仪测定安全，但仪器较昂贵。

第三节几种常用激发试验的操作程序
一、吸入性非特异性激发试验
以乙酰胆碱激发物，用Jaeger肺功能仪APS给药法，以FEV1.0为测定指标，介绍吸入性非特异性激发试验。

1 药物制备乙酰胆碱以生理盐水稀释，配置成4mg/ml和32mg/ml两种浓度。

2 吸入规程采用2个浓度6步法规程，吸药前先测定基础FEV1.0，然后通过APS 气雾给药法吸入生理盐水，2分钟后测定FEV1.0，以此作为对照值，随后按照计算机提示，逐步吸入药物，通过改变每步吸药次数，调整每步吸药剂量，当FEV1.0下降≥20%对照值时为激发试验阳性，改吸支气管扩张药，使FEV1.0恢复至激发前的80%以上。

当FEV1.0下降<20%对照值，继续吸入下一剂量的激发药，直到最大剂量，结束后也吸入支
气管扩张剂。

以FEV1.0下降20%的最低累计剂量（PD20）为反应阈值，表示其敏感性。

激发规程见表16-2.
表16-2 乙酰胆碱激发规程
Step Conc Dose Commulated Subst
R1 - - - -
R2 0.9%Nacl 0.072 0.072 Nacl
P3 4 0.015 0.015 M
P4 4 0.03 0.045 M
P5 4 0.06 0.105 M
P6 32 0.12 0.225 M
P7 32 0.24 0.465 M
P8 32 0.4 0.865 M
D9 2Puffs 2Puffs Sultanol
二、运动激发试验
大多数哮喘病人运动后可以诱发哮喘发作，在儿童更加明显。

运动诱发气道痉挛目前认为与运动时过度通气，支气管黏膜表面温度降低、水分丢失有关。

试验前应详细询问病史，进行体检，有心脏病者不宜作此试验。

试验过程中应监测心电变化，试验前测定肺功能，FEV1.0<70%预计值不宜作此试验。

常用运动器械为平板或脚踏车，以氧耗量或心率决定运动量，应在2~4分钟内使氧耗量逐渐达到30~40ml/(mi n·kg)或使心率达到最大预计值的90%，在此水平上运动5~10分钟停止。

运动后第2、4、6、8、10、20、30分钟再测肺功能，多数人在运动后5~10分钟，FEV1.0下降达到高峰，以FEV1.0或PEF下降≥15%基础值为阳性诊断标准。

运动激发试验虽然特异性高，但哮喘患者平板运动试验阳性率只有60%~80%，不如药物激发试验敏感，且对成人患者，运动量过大时，有一定风险。

三、等CO2过度通气激发试验
包括等CO2 冷空气过度通气和室温下等CO2过度通气。

过度通气可使气道黏膜降温、水分丢失，从而刺激平滑肌收缩。

哮喘患者对此刺激较正常人敏感。

因过度通气时，受试者PaCO2 将下降，血pH改变也将刺激平滑肌收缩，故在吸入的空气中混入一定量的CO2 ，以保持PaCO2正常。

受试者通过一定装置的压缩空气过度通气，调节每分钟通气量从40%MVV开始，依次增加至60%MVV、80%MVV，每种通气量通气3分钟，间歇5分钟后测肺功能，如通气后FEV1.0下降≥10%基础值为阳性诊断标准。

本法特异性及敏感性均较高，但仪器较昂贵。

四、蒸馏水或高渗盐水激发试验
支气管哮喘患者吸入低渗的蒸馏水或高渗盐水（3.6%）会引起气管收缩，这主要是与支气管黏膜表面渗透压改变有关。

通过雾化器让受试者吸入一定量的蒸馏水或高渗盐水，其吸入量按吸入时间计算，每次吸入剂量倍增，每次吸入后30秒测定FEV1.0，间隔2分钟再吸入下一剂量，直至FEV1.0下降≥20%基础值，或吸入最高剂量达30ml为止。

本法敏感性和特异性均较高，且所需仪器简单，耗时少，安全，故值得推广。

五、特异性激发试验
特异性激发试验是指吸入已知的变应原进行支气管激发试验，测定气道对变应原的特异性反应。

测定前应详细询问病史，并进行变应原皮肤试验，以选择激发用的特异性变应原。

常用的变应原有尘螨、花粉、真菌等。

试验前先制备变应原，1:20的变应原溶液于4℃可保存一年，如稀释度＞1:20，则应该在制备后7天内使用。

吸入方法同非特异性吸入激发试验。

试验前先测定FEV1.0，然后吸入稀释剂后再测FEV1.0，此为对照值，如对照值
较吸药前FEV1.0下降≥10%，则不能进行试验。

对稀释液无反应，则吸入变应原溶液，从10-4开始，逐渐增加变应原吸入浓度，最高浓度为10-2，每一浓度吸入后10分钟测FEV1.0，直至FEV1.0下降≥15%停止试验。

以FEV1.0≥15%对照值为阳性标准。

试验后应吸入支气管扩张剂以缓解气道痉挛，并应观察12~24小时，以防止迟发性变态反应。

特异性激发试验因有可能引起严重的气道痉挛，故风险较大，目前很少使用（表16-3）
乙酰胆碱组胺变应原运动过度通气高渗盐水蒸馏水
实用性高高低中高高高
敏感性高高中中中中中
特异性中/高中/高高高中/高高高
重复性高高中中高高高
副作用低低高高低低低
费用低低低/中高高低低
第四节气道反应性测定的临床意义
一、协助支气管哮喘的诊断
典型的支气管哮喘通过临床表现诊断并不困难，但对于发作不典型者，如仅表现为咳嗽或胸闷的患者就诊时可无气喘症状和阳性体征，甚至肺功能检查也正常，给诊断带来困难。

对这些病人作气道反应性测定有助于诊断。

以乙酰胆碱为激发剂，以PC20 -FEV1.0为定量指标，如气道反应性阳性，PC20 -FEV1.0为1~16mg/ml，支气管哮喘的可能性较大，如激发的同时有哮喘样症状，则基本上可诊断支气管哮喘。

二、哮喘严重度及预后的评估
气道反应性增高程度与哮喘的严重度呈正相关，气道反应性越高，哮喘越严重，预后越差。

PC20 值可用于判断哮喘的病情严重度，PC20为8~2mg/ml常为轻度哮喘；PC20为2~0.25mg/ml则多为中度哮喘；PC20为0.25~0.03mg/ml为重度哮喘。

气道反应性很高，而哮喘症状不明显的患者，发生猝死危险性较有喘息而其气道反应性较低的病人更大，对此类患者，应积极抗炎治疗。

三、指导哮喘的治疗及考核疗效
气道反应性越高，越需要积极抗炎治疗。

哮喘病人经抗炎治疗后气道高反应性下降，说明气道炎症得到控制，可降级治疗。

如治疗后气道高反应性无下降可能需要升级治疗。

哮喘患者经抗炎药物治疗后症状消失，抗炎药物需维持多久，何时可用抗炎治疗？这是个目前仍困扰临床医生的问题，有人提出：把气道反应性降到正常作为哮喘治疗的最终目标。

如果哮喘病人经治疗后气道反应性下降到正常水平，可停止抗炎治疗。

支气管哮喘患者脱敏治疗前后气道反应性的测定是考核疗效的指标，如气道高反应性下降，特别是特异性激发试验转为阴性说明治疗有效，是停止脱敏治疗的指征。

气道反应性测定还作为哮喘抗炎药物临床验证的常用指标。

四哮喘的鉴别诊断
慢性支气管炎、COPD与支气管哮喘的鉴别有时有一定的困难，通过气道反应性测定可以发现他们的不同，慢性支气管炎和COPD的气道反应性测定常常阳性，但其反应性及反应阈值与支气管哮喘明显不同，哮喘的反应阈值较慢性支气管炎和COPD要低很多，而反应性较慢性支气管炎和COPD明显增高，故其剂量反应曲线形态不同，哮喘患者曲线的坡度大，不能达到平台，而慢性支气管炎和COPD的剂量反应曲线在FEV1.0下降至30%~50%时出现一平台，其形态与正常人相似。

咳嗽变异性哮喘，由于症状与慢性支气管炎相似，往往与慢性支气管炎难以鉴别，咳
嗽变异性哮喘其气道反应性较慢性支气管炎明显增高，故通过气道反应性测定，可以将两者区分开来。

慢性支气管炎合并哮喘、支气管扩张合并哮喘者其气道反应性与单纯的慢支和支扩不同，气道反应性明显增高，与哮喘类似。

对这些病人用吸入糖皮质激素抗炎治疗，比单纯对症治疗的疗效要明显提高。

五、临床应用价值
由于气道反应性测定有潜在的风险，且操作较繁琐，一般不作为哮喘的常规检查。

临床上主要用于诊断咳嗽变异性哮喘、不典型哮喘，这些病人如气道反应性很高，早期给予吸入糖皮质激素抗炎治疗，可预防发展为典型的哮喘。

明确哮喘者，一般不需做此项检查，除非为了考核疗效及科研需要。

气道反应性测定阴性的意义较阳性要大。

阴性者基本上能排除哮喘，阳性者并不能诊断为哮喘，应结合反应阈值以及激发时的症状，如阈值较低，激发时发生气喘症状，则能明确哮喘的诊断。

慢性支气管炎、COPD、过敏性鼻炎、过敏性肺泡炎、长期吸烟者等，其气道反应性测定经常阳性，但反应阈值一般较高。

过敏性鼻炎与哮喘密切相关，常同时存在，或先后发生。

过敏性鼻炎患中有75%的患者气道反应性增高，气道反应性增高者中发生哮喘的可能性更大。

第五节气道反应性测定的注意事项
一、对受试者的选择和要求
气道反应性测定有一定的风险，可能会诱发哮喘发作，故在激发试验前必须排除不宜作本试验的疾病，包括心、肺功能不全、大动脉瘤、高血压、甲亢、妊娠等。

应在受试者无症状时进行本试验，试验前FEV1.0>70%预计值。

某些药物可能会影响气道的舒缩功能和气道炎症，从而影响气道反应性，导致假阳性或假阴性，故在试验前应停用这些药物，表16-4是气道反应性测定应停用的药物及其时间。

表16-4 气道反应性测定应停用的药物及其时间
药物试验前停用时间短效吸入性支气管扩张剂8h
如沙丁胺醇
中效吸入性支气管扩张剂24h
如爱喘乐
长效支气管扩张剂48h
茶碱12~48h
色甘酸钠8h
尼多考米钠48h
抗组胺药3d
咖啡、茶、含咖啡因化合物试验当天
二、并发症
气道反应性测定有可能会出现一些并发症，一般较轻微，常见的有咳嗽、咽痛、头痛、面红等非气道痉挛症状，不伴通气功能下降，30分钟左右可自行缓解。

而气道痉挛引起的咳嗽、胸闷。

喘鸣，多伴有通气功能下降，吸入β2激动剂可缓解。

罕见的情况是出现严重的气道痉挛，导致哮喘急性重度发作，应积极治疗。

三安全措施
气道反应性测定有一定风险，试验时应有安全措施。

吸入药物浓度应从小剂量开始，逐步增加剂量。

现场应备有抢救措施，包括吸入型β2激动剂、注射用肾上腺素、地塞米松、
氧气和气管插管设备。

试验时需要有经验的临床医师在场。

试验结束时应使受试者肺功能恢复至试验前水平才能让受试者离开。

四质量控制
1 控制激发药物的剂量雾化器装置和压缩空气源都必须标准化，以使雾化吸入的剂量精确可靠。

2 控制肺功能测定值基础肺功能测定要准确无误，以避免假阳性和假阴性。