间充质干细胞在免疫治疗中的应用

文章编号(Article ID):1009-2137(2005)01-0158-06・综述・间充质干细胞在免疫治疗中的应用

廖联明,韩钦,赵春华

中国医学科学院基础医学研究所,北京,100730

摘要 近年来对间充质干细胞的研究越来越多,对于间充质干细胞的自我更新和体外扩增的能力及其多向分化的潜能已经被广泛认识。同时,间充质干细胞还具备低免疫原性以及免疫调节活性,使其非常适合用于细胞治疗。目前对间充质干细胞发挥免疫调节的作用机制还不完全了解。本文综述了间充质干细胞免疫调节机制的研究现状及其在免疫治疗中的应用前景。

关键词 间充质干细胞;免疫调节;免疫耐受

中图分类号 R39214;R730.51文献标识码 A

Application of Mesenchymal Stem Cell in Immunotherapy———Review

L IA O L ian2M i ng,HA N Qi n,ZHA O Chun2Hua

Instit nte of Basic Medical Sciences,Chi nese Academy of Medical Sciences,Beiji ng100730,Chi na

Abstract There has been an increasing interest in recent years on mesenchymal stem cell(MSC).It is well known that MSCs are capable of self2renewal and differentiating into many cell lineages.MSC can be expended to a large quantity that is required for clinical trans plantation.Recent studies show that MSC have potential application in immune diseases due to their unique immunologic characteristics,such as low immunogenicity and immunoregulatory function.But their immunoregulatory mechanism is not yet clear.This review discusses the advances in researches on the mechanism of MSCs′immunoregulatory function and potential clinical application in immune disease and organ transplantation.

K ey w ords Mesenchymal stem cell;immune regulation;immune tolerance

J Ex p Hem atol2005;13(1):158-163

免疫抑制剂在器官移植和自身免疫性疾病的临床治疗中起着举足轻重的作用。但是,免疫抑制剂的副作用,包括免疫抑制引起的感染、肿瘤发生率增加等,也一直困扰着临床医生。在器官移植中,诱导受者对异基因移植物的特异性免疫耐受,减少、甚至完全不用免疫抑制剂,一直是免疫学家和临床医生的一个梦想。这是理论上解决异基因移植排斥,骨髓移植中移植物抗宿主病等临床问题的最佳方案。

在器官或组织移植中,稳定嵌合与特异性耐受诱导密切相关1。已有报道,骨髓干细胞移植后在受者体内可检测到稳定的造血系嵌合,并能诱导对供者的特异性耐受2-4。但骨髓移植前预处理的毒性、移植失败的风险和移植后出现的急、慢性移植物抗宿主病等问题,使骨髓移植仍然局限于恶性肿瘤或严重免疫系统疾病的患者,不适合用于特异性免疫耐受的诱导。最近报道,在未作任何预处理的大鼠中,胚胎样干细胞移植后在其体内可建立造血嵌合,并能诱导对随后相同供者来源的心脏移植物的特异耐受5。这一发现对寻找理想的免疫耐受诱导方法的研究者是一个很大的鼓舞。但是,胚胎干细胞存在众所周知的伦理问题和导致胚胎瘤的潜在危险。因此,在器官移植特异性耐受诱导方面,除了骨髓干细胞和胚胎干细胞以外,寻找一个新的细胞群体是非常必需的。最近,我们以及其他实验室都观察到骨髓源的间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)具有免疫调节活性。在小鼠6和灵长类动物7中,输注MSC可以延长异基因皮肤移植物的存活。在造血系统恶性肿瘤患者接受骨髓干细胞移植的同时输注供者来源的MSC,观察到MSC移植组的移植物抗宿主病(GV HD)发生率明显低于未移植MSC组8。另一研究小组也报道了相近的实验结果9。虽然结果还只是初步的,但为MSC的免疫调节特性提供了直接的证据。目前,MSC对免疫系统影响还并不十分清楚,它们潜在的临床应用价值,包括诱导异基因移植物耐受和免疫调节作用,还有待于进一步的研究。

通讯作者:赵春华,教授,博士,组织工程中心主任.电话:(086)22-27210060.传真:(086)22-27210060.E2mail:chunhuaz@public.

2003-11-26收稿;2004-09-01接受

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・中国实验血液学杂志　Journal of Ex perimental Hem atology2005;13(1):158-163

MSC的生物学特征

MSC是存在于骨髓中的多潜能干细胞,它在适宜的信号刺激下能够诱导分化成不同的骨髓微环境的组成成分,如骨,脂肪,造血和基质细胞10-13。MSC 能够分泌许多造血因子,包括M2CSF,IL26,IL27, IL28,IL211,IL212,IL214,IL215和白血病抑制因子(L IF),支持造血祖细胞的生长12,14。目前,已经从不同的物种中分离出MSC,它在骨髓中的比例非常低,仅占单个核细胞的104到105分之一。大部分报道的MSC是骨髓来源的,也有报道MSC 是从肌肉15、胰腺16、真皮17、脂肪组织18、肺脏19、肝脏20和脐血21中分离得到的。在单个核细胞中,MSC的分离依赖于它的贴壁能力。MSC 不表达造血细胞的表面标志,包括CD34,CD45, G ly A及T和B细胞表面标志。对于MSC在组织中的确切表型,即培养前的细胞表型,仍然存在争议。Simmoms等22报道了针对骨髓MSC的第一个抗体,Stro21。最近,比较公认的培养的MSC的表型为:SH2+,SH3+和SH4+11。MSC还表达许多黏附分子,其中参与T细胞相互作用的包括VCAM21,ICAM21和L FA23。此外,MSC不表达MHC II分子和FasL,不表达或极低水平表达MHC I分子,也不表达B721,B722,CD40, CD40L12。在我们实验室已经建立了稳定的MSC 的培养体系,包括不同组织来源,如骨髓、胰腺、皮肤和肺脏源的MSC的培养,以及不同物种不同发育阶段,如小鼠、人胎儿和成人来源的MSC的培养。不同组织来源的胎儿MSC的表型非常相似,如CD34,MHCⅠ,MHCⅡ分子不表达;CD44和CD29高表达;CD13低表达。MSC的一些典型的表面标志见附表12。

MSC通过多种机制发挥它的免疫调节功能

MSC通过直接接触和分泌细胞因子抑制T细胞的增殖

骨髓MSC在适宜的条件下可以分化成骨髓微环境的不同组分,它与胸腺基质细胞在表型和功能上有部分相似,提示MSC可能在骨髓微环境的免疫调节作用中起着重要作用。目前对于MSC和免疫系统的关系并不十分清楚,但已有一些证据显示MSC 通过不同的机制调节免疫系统。T able Phenotypic characterization of human MSC Common name CD locus Detection

Adhesion molecules

　ALCAM　CD166Positive

　ICAM21　CD54Positive

　ICAM22　CD102Positive

　ICAM23　CD50Positive

E2selectin　CD62E Negative

L2selectin　CD62L Positive

P2selectin　CD62P Negative

L FA23　CD58Positive Cadherin5　CD144Negative PECAM21　CD31Negative NCAM　CD56Positive HCAM　CD44Positive VCAM　CD106Positive Hyaluronate receptor　CD44Positive Integrins

　VLA2α1　CD49a Positive

　VLA2α2　CD49b Positive

　VLA2α3　CD49c Positive

　VLA2α4　CD49d Negative

　VLA2α5　CD49e Positive

　VLA2α6　CD49f Positive

　VLA2βchain　CD29Positive

　β4integrin　CD104Positive

L FA21αchain　CD11a Negative

L FA21βchain　CD18Negative Vitronectin Rαchain　CD51Negative Vitronectin Rβchain　CD61Positive

CR4αchain　CD11c Negative Mac1　CD11b Negative Additional markers

　T6　CD1a Negative

　CD3complex　CD3Negative

　T4,T8　CD4,CD8Negative Tetraspan　CD9Positive

L PS receptor　CD14Negative Lewis X　CD15Negative

-　CD34Negative Leukocyte common antigen　CD45Negative 5′terminal nucleotidase　CD73Positive

B721　CD80Negative HB215　CD83Negative

B722　CD86Negative Thy21　CD90Positive Endoglin　CD105Pos

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