[医学]非酒精性脂肪性肝病的发病机制和动物模型
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NAFLD肝脏中FFAs的去向： β-oxidation triglycerides（ lipid droplets） VLDL
Insulin resistance
NAFLD
Lipolysis增加 SREBP-1c上调 β-oxidation减少
脂肪来源的FFAs增多 FFAs合成增加
FFAs分解减少
NAFLD
FFAs TNF-a NF-kB JNK1 SOCS CYP2E1 DAG
抑制insulin受体活性 抑制IRS磷酸化级联
Insulin resistance
Inflammatory cytokines and FFA
HFD induced steatosis (murine models)
非酒精性脂肪性肝病的发病机制和动 物模型
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD） 一系列除外酒精和其他明确损肝因素所致的，以肝实 质细胞脂肪堆积为主要特征的疾病。
西方国家 人群发病率： 成人20-30%，肥胖人群90%； 其中， NASH 2-3%，肥胖人群37%； 儿童3%，肥胖儿童57%。
我国 仅次于病毒性肝炎的第二大慢性肝病。
肝细胞脂肪变性（hepatocellular steatosis）（单纯性 脂肪肝）
脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）
肝纤维化（fibrosis）
肝硬化（cirrhosis）
胰岛素抵抗（Insulin resistance） 糖耐量异常\糖尿病（Glucose intolerance or diabetes） 中心性肥胖（Central obesity） 高血压（Hypertension） 血脂异常（Dyslipidaemia） 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）
Oxidative stress and mitochondrial dysfunction
NAFLD
FFAs overload
ROS
oxidativຫໍສະໝຸດ Baidu stress
Activation of inflammatory pathways Mitochondrial damage
ER stress and bacterial overgrowth
The ‘first hit’
脂质积累，脂肪变性 （Steatosis）
The ‘second hit’
inflammatory cytokines adipokines,
mitochondrial dysfunction
oxidative stress
The key role of free fatty acids (FFA)
inf lammation
The ‘third hit’（a central feature of NAFLD pathogenesis） inadequate hepatocyte proliferation
NAFLD肝脏中FFAs来源： lipolysis of adipose tissue（60%） dietary sources（15%） de novo lipogenesis（25%）
NF-kB
FFAs
TNF-α IL-6 IL-1β
NAFLD
Insulin resistance
Adipokines
Leptin: 抑制食欲，增加能量分解代谢，抑制脂肪合成 增加炎症 促进纤维化 肥胖和NAFLD患者血清中水平上调，Leptin resistance
Adiponectin：
抗炎 增加胰岛素敏感性 肥胖和NAFLD患者中水平下调
Hyperinsulinaemia hyperlipidaemia
ER stress
IR inf lammation apoptosis Mitochondrial dysfunction
Small intestinal bacterial overgrowth
lipopolysaccharides
Insulin resistance
NAFLD
Lipolysis增加 SREBP-1c上调 β-oxidation减少
脂肪来源的FFAs增多 FFAs合成增加
FFAs分解减少
NAFLD
FFAs TNF-a NF-kB JNK1 SOCS CYP2E1 DAG
抑制insulin受体活性 抑制IRS磷酸化级联
Insulin resistance
Inflammatory cytokines and FFA
HFD induced steatosis (murine models)
非酒精性脂肪性肝病的发病机制和动 物模型
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD） 一系列除外酒精和其他明确损肝因素所致的，以肝实 质细胞脂肪堆积为主要特征的疾病。
西方国家 人群发病率： 成人20-30%，肥胖人群90%； 其中， NASH 2-3%，肥胖人群37%； 儿童3%，肥胖儿童57%。
我国 仅次于病毒性肝炎的第二大慢性肝病。
肝细胞脂肪变性（hepatocellular steatosis）（单纯性 脂肪肝）
脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）
肝纤维化（fibrosis）
肝硬化（cirrhosis）
胰岛素抵抗（Insulin resistance） 糖耐量异常\糖尿病（Glucose intolerance or diabetes） 中心性肥胖（Central obesity） 高血压（Hypertension） 血脂异常（Dyslipidaemia） 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）
Oxidative stress and mitochondrial dysfunction
NAFLD
FFAs overload
ROS
oxidativຫໍສະໝຸດ Baidu stress
Activation of inflammatory pathways Mitochondrial damage
ER stress and bacterial overgrowth
The ‘first hit’
脂质积累，脂肪变性 （Steatosis）
The ‘second hit’
inflammatory cytokines adipokines,
mitochondrial dysfunction
oxidative stress
The key role of free fatty acids (FFA)
inf lammation
The ‘third hit’（a central feature of NAFLD pathogenesis） inadequate hepatocyte proliferation
NAFLD肝脏中FFAs来源： lipolysis of adipose tissue（60%） dietary sources（15%） de novo lipogenesis（25%）
NF-kB
FFAs
TNF-α IL-6 IL-1β
NAFLD
Insulin resistance
Adipokines
Leptin: 抑制食欲，增加能量分解代谢，抑制脂肪合成 增加炎症 促进纤维化 肥胖和NAFLD患者血清中水平上调，Leptin resistance
Adiponectin：
抗炎 增加胰岛素敏感性 肥胖和NAFLD患者中水平下调
Hyperinsulinaemia hyperlipidaemia
ER stress
IR inf lammation apoptosis Mitochondrial dysfunction
Small intestinal bacterial overgrowth
lipopolysaccharides