曲克芦丁片工艺要求
曲克芦丁片增加薄膜衣规格制剂处方及工艺的研究资料
变更药品规格（增加薄膜衣片）
变更直接接触药品的包装材料或者容器（薄膜衣片增加铝塑泡罩包装）
制剂处方及工艺的研究资料
及文献资料
xxxx制药有限公司
20xx年03月
制剂处方及工艺的研究资料
1、处方
1.1、处方依据 《国家药品标准》（化学药品地方标准上升国家标准第八册）。
2.1.2.3、混合均匀的药粉检验后定片重，用直径为7.0mm的深凹冲头压片。
2.1.2.4、素片检验合格后，包糖衣。
2.1.2.5、进行包装即可。
2.2、曲克芦丁片（薄膜衣片）处方及工艺规程
根据长期生产曲克芦丁片（糖衣片）的实际经验，原糖衣片处方及工艺稳定，质量可控，能够保证工业化生产。曲克芦丁片（薄膜衣片）素片处方及工艺拟采用糖衣片的处方及工艺，仅将压片用冲头由原来的深凹改为浅凹。经过小试，中试，该处方及工艺规程稳定，能保证曲克芦丁片（薄膜衣）成品质量，可用于工业化生产中。
平均片重:0.1574
上限：0.1692
下限：0.1456
0.1542 0.1544 0.1606 0.1551 0.1494 0.1499 0.1660 0.1621 0.1620 1.1472 0.1582 0.1578 0.1516 0.1623 0.1628 0.1623 0.1462 0.1502 0.1501 0.1652
1.2、处方组成
曲克芦丁99.0g（含量按60.5%计算）
淀粉 12.0g
预胶化淀粉 20.0g
微晶纤维素 6.0g
滑石粉15.0g
硬脂酸镁 3.0g
制成 1000片
1.3、包衣液处方
胃溶型薄膜包衣粉 6.2g
纯化水55.8g
曲克芦丁口腔崩解片的制备分析与质量评价
101BIOTECHWORLD 生物技术世界口腔崩解片为一种新型速释制剂,不用水货微量水即可在口腔崩解分散,患者仅需要吞咽过程即可完成服药[1]。
该类制剂适用于难以吞咽的老人或儿童,或野外饮水不便及沙漠地区工作人员。
曲克芦丁作为心脑血管疾病治疗的基本药物,目前仅有片剂、注射液和颗粒剂上市,未见大量口腔崩解片的报道[2]。
本文利用曲克芦丁较好的水溶性,研制曲克芦丁口腔崩解片,旨在提供使用方便的制剂剂型,现报道如下。
1 资料与方法1.1 仪器与试剂ZRS-4智能溶出仪(北京北研科仪仪器公司);UV-756 紫外分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司);YD-Ⅱ型片剂硬度测试仪(上海比目仪器有限公司);ZP32 高速压片机(上海天祺制药机械有限公司)。
曲克芦丁原料(焦作市医药原料贸易有限公司);乳糖(lactose,德国JRS);微晶纤维素(MCC,德国JRS);甘露醇(青岛胶南明月海藻工业责任有限公司);交联羧甲纤维素钠(CMC-Na,湖州展望药业有限公司)。
1.2 方法(1)处方设计方法。
本文选定曲克芦丁为模型药物,参照美国FDA 《非活性物质数据库》[3]和CDE的常用辅料数据库信息,选定乳糖(B)、微晶纤维素(A)、交联羧甲基纤维素钠(D)、碳酸氢钠、乳糖、甘露醇(C)、枸橼酸、甜菊素和硬脂酸镁作为辅料,以A、B、C、D用量为因素,崩解时限为指标,设计四因素三水平正交实验,进行处方筛选。
实验方案见表1。
(2)制备工艺。
原辅料分别过80目筛,采用85%的乙醇溶液制软材(乳糖与原料),并与其余辅料混合均匀,采用10mm圆冲直接压片,调节片重185mg,硬度4-5kg,每片含药量为100mg。
(3)崩解时限检查方法。
参照国家食品药品监督管理局药品审评中心发布《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》中对口腔崩解片的崩解时限检查方法进行:以水为介质,恒温水浴锅温度为(37±0.5)℃,崩解时间在1min以内。
曲克芦丁工艺
曲克芦丁工艺曲克芦丁工艺是一种制备芦丁的传统工艺，通过特定处理方式，可以提取出芦丁的有效成分，并保持其纯度和活性。
曲克芦丁工艺在药材加工领域占据着重要的地位，具有重要的经济和医药价值。
下面将介绍曲克芦丁工艺的步骤和相关的应用。
曲克芦丁工艺的第一步是选择优质的原料。
优质的原料是制备高质量芦丁的前提。
选择新鲜、完整无病虫害的草本植物作为原料，保证其含有丰富的芦丁成分。
常用的原料有杨梅、桑叶、柚子叶等。
这些原料在采摘后需要尽快进行加工，以免芦丁成分的损失。
第二步是清洗原料。
将采摘好的原料仔细清洗，去除表面的杂质和污垢。
清洗后的原料需要晾干或者风干，以便后续的加工操作。
第三步是研磨原料。
将干燥的原料进行研磨，以便更好地释放芦丁成分。
研磨后的原料需要进行筛分，去除粗颗粒，以得到细腻的芦丁粉末。
第四步是溶剂提取。
将研磨好的原料与适量的溶剂进行混合，进行提取操作。
常用的溶剂有乙醇、水、醋酸等。
提取时需要控制提取时间和温度，使芦丁成分充分溶解于溶剂中。
提取液需要进行过滤和浓缩，得到含有芦丁成分的溶液。
第五步是结晶和纯化。
将提取液进行结晶分离，并使用一定的纯化工艺去除杂质，提高芦丁的纯度。
结晶时需要掌握适当的温度和速度，以获得结晶体的理想形状和粒度。
纯化过程中可以利用吸附剂和分离膜等技术，去除溶液中的杂质和色素。
第六步是干燥和包装。
将纯化好的芦丁样品进行干燥，以去除残余的溶剂和水分。
干燥后的芦丁样品需要进行包装，以保持其质量和活性。
常用的包装材料有铝箔袋和密封瓶等，能够有效防止空气和湿气的侵入。
曲克芦丁工艺制备的芦丁具有广泛的应用价值。
芦丁是一种常见的天然活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗菌等生物活性。
在医药领域，芦丁常被用于治疗心脑血管疾病、抗过敏和促进伤口愈合等方面。
此外，芦丁还可以用于食品和化妆品添加剂，例如抗皱纹面膜和保健食品等。
总之，曲克芦丁工艺是一种制备芦丁的传统工艺，通过选择优质原料、清洗、研磨、溶剂提取、结晶纯化、干燥包装等步骤，可以制备高质量的芦丁样品。
实验室制备片剂--芦丁
片剂的制备（芦丁为主要药物）
【实验目的】
1、通过片剂制备掌握湿法制粒压片的工艺过程。
2、掌握单充压片机的使用方法及片剂质量的检测方。
3、掌握芦丁作为主药物与其他药物做主药物的区别及了解芦丁的
理化性质。
【实验原理】
将药材提取物、药材提取物加药材细粉或药材细粉与适宜辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的制剂。
在片剂质量上要求含量准确，重量差异小，崩解时间或者溶出度符合规定，硬度适当，外观美，色泽好，符合卫生检查标准，在规定贮藏期性质稳定等。
剂量准确，理化性质稳定、贮存期较长，使用、运输和携带方便、价格低、产量高。
片剂的制备方法有制颗粒压片（分为湿法制颗粒和干法制颗粒），粉末直接压片和结晶直接压片。
其中湿法制颗粒压片最为常用，工艺流程如下：
主药
辅料→混合→制软材（加粘合剂）→湿颗粒（过筛）→干颗粒（干燥，测含量，水分）→整粒，称重→颗粒加
润滑剂（外加崩解剂）→压片
【实验内容】
1、处方：芦丁 30g
淀粉 3g
酒石酸适量
10%淀粉浆适量
滑石粉 1.5g
2、制法
（1）10%淀粉浆的制备：将0.2g酒石酸溶于20ml蒸馏水中，再加入淀粉约2g分散均匀，加热糊化，制成10%淀粉浆。
（2）制颗粒：去处方量芦丁和淀粉混合均匀，加适量的10%淀粉浆制软材，过16目筛制粒，将湿粒于40--60℃干燥，16目筛整粒与滑石粉混匀。
（3）压片：在一定压力下进行压片。
3、注释
辅料的作用：滑石粉作为润滑剂，有的制片剂也用硬脂酸镁；
淀粉浆作为粘合剂(10%—17%之间)；
淀粉作为崩解剂。
曲克芦丁片工艺规程
TS-MF-1004-00曲克芦丁片工艺规程山西信谊制药有限公司质量保证部二OO二年目录1、产品名称、剂型、规格与性状2、处方和依据3、生产工艺流程图4、操作过程及工艺条件5、设备一览表及主要设备生产能力6、工艺<环境）卫生、技术安全及劳动保护7、原辅料消耗定额、技经指标及计算方法8、包装要求、说明书、贮藏方法9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数10、劳动组织与岗位定员11、支持文件维脑路通片工艺规程1、产品名称、剂型、规格与性状1.1产品名称：曲克芦丁片曾用名：维脑路通片汉语拼音：Qukeluding Pian英文名称：Troxerutin Tablets1.2 执行标准：《国家药品监督管理局药品标准》化学药品地方标准上升国家标准第八册子 WS剂型：糖衣片剂1.3 规格：0.1g1.4 含量限度：本品含维脑路通应为标示量的90.0-110.0%。
1.5性状: 本品为桔红色糖衣片,除去糖衣后显淡黄棕色。
1.6 有效期:二年2、处方和依据:2.1 处方: 原辅料名称用量原辅料处理维脑路通 1000g淀粉 300g 过100目筛70%乙醇 88ml硬脂酸镁 15.0g 过40目筛制成10000片，再进行包糖衣2.2 每片成份及含量:2.3 制粒处方：2.4 依据:山西省药品标准1990版二部。
3、生产工艺流程图：3.1 生产工艺总流程图: QA 抽样QA 抽样3.2 制粒生产工艺流程图(50万片/锅>4.2 配料:4.2.1 按本品处方正确计算每锅用原辅料量,双人复核,准确配料:维脑路通50.0kg、淀粉15.0kg、70%乙醇4.4l(约3.56kg>、硬脂酸镁0.75kg。
RTCrpUDGiT4.2.2 配料结束,及时结算用料、余料,如有出入停止下一步操作,尽快找出原因。
4.2.1 按制粒的SOP执行4.3 粘合剂的配制:4.3.1 粘合剂配比:4.3.2 粘合剂配制:将纯水加入95.0%乙醇中搅匀即可。
曲克芦丁羟丙茶碱片双塞通片工艺规程
曲克芦丁羟丙茶碱片双塞通片工艺规程一、产品简介曲克芦丁羟丙茶碱片双塞通片是一种药片制剂，主要成分包括曲克芦丁和羟丙茶碱。
本文档将介绍曲克芦丁羟丙茶碱片双塞通片的制备工艺规程。
二、工艺流程曲克芦丁羟丙茶碱片双塞通片的制备工艺流程包括以下几个步骤：1.原料准备：准备曲克芦丁、羟丙茶碱和其他辅料，确保原料的质量符合相关标准。
2.原料粉碎：将曲克芦丁和羟丙茶碱等原料进行粉碎，使其粒径符合制剂要求。
3.混合均匀：将粉碎后的原料进行混合，在混合过程中添加必要的辅料，确保混合均匀。
4.加压压片：将混合均匀的物料放入压片机中，进行加压压片，使其成型。
5.双塞通腔：将压片成型的药片进行双塞通腔，即在药片上留有塞孔，方便药物释放。
6.质检和包装：对双塞通片进行质量检验，合格后进行包装。
三、详细工艺步骤1. 原料准备•曲克芦丁：按规定的质量取样，确保符合质量标准。
•羟丙茶碱：按规定的质量取样，确保符合质量标准。
•辅料：根据工艺要求，准备必要的辅料材料。
2. 原料粉碎•使用颗粒度合适的粉碎设备，将曲克芦丁和羟丙茶碱等原料进行粉碎。
•确保粉碎后的原料符合制剂要求的粒径。
3. 混合均匀•将粉碎后的原料放入混合设备中，加入其他辅料材料。
•进行充分的混合，确保各种原料和辅料均匀混合。
4. 加压压片•将混合均匀的物料放入压片机中。
•按照制定的工艺参数，进行加压压片，使其成型为药片。
5. 双塞通腔•将压片成型的药片进行双塞通腔处理。
•使用专门的设备，在药片上留有塞孔，方便药物的释放。
6. 质检和包装•对双塞通片进行质量检验，包括外观检查、重量检测、药物释放速度测试等。
•合格的双塞通片进行包装，确保质量不受损。
四、质量控制曲克芦丁羟丙茶碱片双塞通片的制备过程中，需要进行严格的质量控制，包括以下方面：1.原料质量控制：对曲克芦丁、羟丙茶碱等原料进行质量检查，确保符合相关标准。
2.工艺参数控制：在制备过程中，严格控制工艺参数如混合时间、压片压力等，确保制备工艺的稳定性。
口服固体制剂生产工艺验证方案
文件名称
文件号
《药品生产质量管理规范》（2010 年版）
------
参考文献
《药品生产验证指南》（2003 年版） 《药品生产质量管理规范实施指南》
-----------
《中华人民共和国药典》（2010 年版）
------
《验证与确认管理规程》
《验证总计划》
《曲克芦丁片产品生产工艺规程》
《曲克芦丁片检验标准操作规程》
《曲克芦丁片瓶装包装岗位标准操作规程》
《30B-X 型高效粉碎机操作、维修、保养规程》
《ZS-515 型振荡筛操作、维修、保养规程》
《FG-200L 型可倾式夹层锅操作、维修、保养规程》
《HLSG220B 型湿法混合制粒机操作、维修、保养规程》
《FL-120 型沸腾干燥器操作、维修、保养规程》
《YK160 型摇摆式颗粒机操作、维修、保养规程》
曲克芦丁片生产工艺验证方案
编号：VP-GY-PJ-0115-01
药业有限公司
目录
1 概述……………………………………………………1 2 验证组成人员及验证流程……………………………2 3 验证依据文件…………………………………………4 4 产品处方及工艺流程图………………………………6 5 预确认…………………………………………………8 6 验证内容………………………………………………20 7 验证综合汇总…………………………………………32 8 偏差及偏差处理记录…………………………………33 9 质量风险评估…………………………………………34 10 验证结论与评价………………………………………35 11 验证结论批准…………………………………………35 12 再验证周期……………………………………………35
曲克芦丁工艺
曲克芦丁工艺曲克芦丁是一种常见的化学物质，被广泛应用于医药和食品等领域。
它具有抗氧化、抗炎和保护血管等多种功效，因此备受青睐。
曲克芦丁的工艺制备是一项复杂而精细的过程，其中包括原料选择、提取、纯化和制备等多个步骤。
首先，曲克芦丁的工艺制备需要选用高质量的原料。
一般来说，采用优质的草药作为原料更有利于提取出高纯度的曲克芦丁。
草药必须经过严格的验收和品质评估，确保其符合相关的质量标准。
其次，提取是曲克芦丁工艺中的关键步骤之一。
提取方法的选择对最终的产品质量有着重要的影响。
常见的提取方法包括水煎提取、超声波提取和酶解提取等。
每种方法都有其适用的草药和优点，一般需要根据具体情况进行选择。
接下来是纯化步骤。
在提取过程中，会伴随着一些杂质物质的产生，因此需要通过纯化来去除这些杂质，以提高曲克芦丁的纯度。
纯化方法包括溶剂萃取、色谱技术和蒸馏等。
其中，色谱技术是目前应用较广泛的方法之一，可以有效地分离出目标化合物。
在纯化后，还需要通过结晶或凝胶等方法进一步提高曲克芦丁的纯度。
结晶是将曲克芦丁在溶剂中结晶出来，借助晶体的纯净度来提高产品质量。
凝胶是通过电泳或层析等技术将目标化合物与其他杂质分离，从而获得高纯度的曲克芦丁。
最后，制备是曲克芦丁工艺中的最后一步。
制备可以根据不同的用途和需求来选择不同的方法。
常见的制备方法有固体混悬法、干燥法和浸渍法等。
通过这些制备方法，可以制得粉末、片剂、胶囊等多种形式的曲克芦丁产品。
综上所述，曲克芦丁的工艺制备是一个复杂而精细的过程。
从原料选择、提取、纯化到制备，每个步骤都需要严格控制，才能获得高质量的曲克芦丁产品。
科学地进行这些步骤，不仅可以提高产品的功效和纯度，还可以确保产品的安全性和稳定性。
随着科学技术的不断发展，相信曲克芦丁工艺制备将会更加完善和高效。
曲克芦丁作为一种重要的化学物质，具有广泛的应用价值。
在医药领域，曲克芦丁可以用于治疗心脑血管疾病、改善血液循环等；在食品领域，曲克芦丁可以作为天然抗氧化剂，延长食品的保质期。
曲克芦丁片增加薄膜衣规格药学研究资料综述
去包衣后显黄色。检测结果见表 2。
名称 项目
性状
表 2：【性状】项目检测结果
质量标准
xx0510
本品为糖衣片或薄膜衣 薄膜衣片，除去 片，除去包衣后显黄色、 包衣后显黄色 黄绿色或浅棕黄色
xxxx 制药有限公司
xx0511
xx0512
薄膜衣片，除去 薄膜衣片，除去 包衣后显黄色 包衣后显黄色
xx04151 （糖衣片） 糖衣片，除去包 衣后显黄色
88.5% 90.8% 89.3% 94.5% 90.2% 84.8%
重量 差异
应符合规定
0.1576 0.1575 0.1600 0.1472 0.1621 0.1532 0.1492 0.1598 0.1560 0.1601 0.1544 0.1545 0.1648 0.1499 0.1588 0.1628 0.1522 0.1523 0.1560 0.1519 平均片重:0.1559 上限：0.1676 下限：0.1442
崩解时限
不得过 30 分钟
9 分钟
6 分钟
8 分钟
含量测定
微生物 限度检
查
90.0%~110.0%
细菌数≤1000 个/g 霉菌数≤100 个/g 活 螨 不得检出大肠埃希菌 不 得检出
99.5%
≤100 个/g ≤10 个/g
未检出 未检出
99.4%
≤100 个/g ≤10 个/g
未检出 未检出
99.6%
0.1542 0.1544 0.1606 0.1551 0.1494 0.1499 0.1660 0.1621 0.1620 1.1472 0.1582 0.1578 0.1516 0.1623 0.1628 0.1623 0.1462 0.1502 0.1501 0.1652 平均片重:0.1561 上限：0.1678 下限：0.1444
曲克芦丁fcc标准
曲克芦丁fcc标准
曲克芦丁（Quercetin）是一种天然的黄酮类植物化合物，具有广泛的生物活性和药理作用。
FCC（Food Chemicals Codex）是美国食品化学品法典的缩写，是由美国食品药品管理局（FDA）发布和维护的食品化学品标准。
曲克芦丁符合FCC标准意味着它符合FDA对曲克芦丁纯度、杂质、重金属含量等方面的要求。
这一标准确保了曲克芦丁在食品中的使用安全和质量可靠。
FCC标准对曲克芦丁的要求可以包括以下内容：
1. 纯度要求：曲克芦丁的纯度必须达到一定的标准，以确保不含有其他成分或杂质。
2. 重金属限量：曲克芦丁中重金属的含量要符合FDA规定的限量要求，以防止超标对人体健康的影响。
3. 微生物限度：曲克芦丁中微生物的数量要达到一定的标准，以确保其不会引起食品中的细菌污染。
4. 化学参数：包括曲克芦丁的溶解度、酸碱度等化学特性的规定。
综上所述，曲克芦丁符合FCC标准是指该化合物符合美国食品药品管理局对其纯度、重金属含量、微生物限度和化学参数等方面的要求，可以安全地应用于食品领域。
(04)曲克芦丁工艺规程分则
第一章主要内容与使用范围1.1.本标准与片剂工艺规程通则结合，规定了曲可芦丁片的生产工艺流程、操作过程及工艺条件、工艺卫生与环境卫生、质量监控要点、需要进行验证的关键工序及验证的具体要求、包装要求、标签、说明书与产品贮存方法、原辅料、包装材料、半成品、成品质量标准、原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法、设备一览表及主要设备生产能力、技术安全及劳动保护、劳动组织与岗位定员等内容。
1.2.本标准适用于曲可芦丁片的生产操作及检查。
第二章产品名称、剂型、规格2.1.通用名称：曲克芦丁片2.1.1.英文名称：Troxentin Tablets2.1.2.汉语拼音：Qukeluding Pian2.2.剂型：片剂2.3.规格：60mg/片2.4.性状：本品为糖衣片，除去包衣后显黄色或浅棕黄色。
2.5.适应症：用于闭塞综合征、血栓静脉炎、毛细血管出血等。
2.6.用法用量：口服。
一次120～180mg，一日3次。
2.7.贮藏：避光、密封，在干燥处保存。
2.8.有效期：24个月。
第三章产品处方和依据3.1.处方3.2.标准依据：国家药品标准WS-10001-（HD-0705）-2002 3.3.批准文号：国药准字H37023220。
3.4.批量：最大批量150万片/批，最小批量33万片/批第四章工艺流程图洁净区第五章操作过程及工艺条件5.1.称量配料：5.1.1.操作过程：5.1.1.1.原辅料按处方进行称量。
称量用的衡器使用前应有操作人员校正。
5.1.1.2.称量的原辅料要盛装在有衬袋的洁净容器中，在容器内外贴有标签，品名、批号、规格、重量、日期和操作者等，并做好称量记录。
5.1.1.3.处方计算、称量及投料必须双人复核，操作者及复核者均应在记录上签名。
5.1.1.4.配好的料装在洁净的容器内，容器内、外部应有物料标示卡，写明物料品名、规格、批号、重量、日期和操作者姓名。
5.1.2.工艺条件：5.1.2.1.配料操作需在100000级洁净区内进行。
芦丁湿法合成曲克芦丁工艺研究_刘卫朝
５． ７
２７． ８ ２． ６８ １． ８
样 ４
１３３
６４． ３
５． ８
２７． ８ １． ９６ １． ７
样 ５
１２８
６４． ６
６． ０
２６． ０ １． ８８ １． ８
样 ６
１４０
６６． ５
６． １
２７． ０ ２． ０１ １． ７
样 ７
１３０
６５． ０
６． ０
２６． ０ １． ８８ １． ８
样 ８
１３４
６５． ８
６． １
２７． ０ ２． ０１ １． ７
从表 １ 可以看出本次实验批次所有指标均达到国家控制标 准，所有样品含量均超过 ６０％，酸度在 ５－７ 之间，其他羟乙基衍生 物小于 ４０％，水分低于 ４． ０，炽灼残渣在 ２． ５ 以下，通过对不同因 素的考虑进行实验，取得了预期效果。
2.环氧乙烷用量对反应的影响 环氧乙烷不同量对反应终点 ＰＨ 值、反应时间、含量、收率的 影响。操作：芦丁湿品 １００ｇ，氢氧化钠 ０． ６ｇ，搅拌，分别通入环氧 乙烷量为 ２５， ２０，２２，升温反应，反应终点采用高效液相色谱和酸 度计结合。经实验，环氧乙烷在 ２２ｇ 时，反应终点 ＰＨ 值在 １０． １５ 时，高效液相色谱跟踪检测各羟乙基产物比例为 ５． ５： ８１． ９： ５． ７， 含量达到 ６５． ５％，收率为 １３８％。 3.催化剂对反应的影响 催化剂氢氧化钠不同量对反应终点 ＰＨ 值、反应时间、含量、 收率的影响。操作：芦丁湿品 １００ｇ，氢氧化钠分别为 ０． ７， ０． ５， ０． ６，环氧乙烷 ２２ｇ，通入环氧乙烷，搅拌升温，反应终点采用高效 液相色谱和酸度计结合。经实验可知，当氢氧化钠在 ０． ６ｇ 时，反 应终点 ＰＨ 值在 １０． １０ 时，高效液相色谱跟踪检测各羟乙基产物 比例为 ６． ２： ８３． ９： ５． ９，含量达到 ６６． ５％，收率为 １４０％。 4.酸度对反应的影响 芦丁湿品酸度不同对反应终点 ＰＨ 值、反应时间、含量、收率 的影响。操作：芦丁湿品 １００ｇ，酸度分别为 ６． ５， ５． ５，６． ０，环氧乙 烷 ２２ｇ，氢氧化钠 ０． ６ｇ， 通入环氧乙烷，搅拌升温，反应终点采用 高效液相色谱和酸度计结合。经实验，当芦丁酸度在 ６． ５ 时，反 应终点 ＰＨ 值在 １０． １０ 时，高效液相色谱跟踪检测各羟乙基产物 比例为 ６． ２： ８３． ９： ５． ９，含量达到 ６６． ５％，收率为 １４０％。 结论 本研究在曲克芦丁的合成中对影响反应的各个因素进行了 详细的探讨， 对工艺参数的讨论充分而详实， 考虑芦丁压滤结 束后未冲洗的湿品直接进行合成反应，通过对合成反应的具体参 数进行调整，得到了曲克芦丁的最佳制备工艺： １００ｇ 芦丁湿品（水 分 ６５％，酸度 ６． ５），氢氧化钠 ０． ６ｇ， 环氧乙烷 ２２ｇ， 在 １００—１０５℃ 之间保温反应 ７０ｍｉｎ。口服级含量 ６６． ５％， 总收率 １４０％。能够 缩短芦丁到曲克芦丁生产周期，同时降低水、电、气等能源消耗， 节省人工成本，提高生产收率。 参考文献: [1]王德俊.曲克芦丁合成新工艺[J].应用化工，2011.10 . [2] 王 厚 全. 任 慧 霞 ，程 秀 民 ，精 制 芦 丁 的 新 方 法 [P] CN: 95112289.4，2000-05-188. [3]李玉山.曲克芦丁的合成工艺研究[J].应用化工，2008,37.
曲克芦丁片生产工艺验证方案
曲克芦丁片生产工艺验证方案1. 引言曲克芦丁片是一种常用的中药制剂，主要由曲克芦丁提取物作为原料制成。
为了确保曲克芦丁片的质量和稳定性，需要进行生产工艺的验证。
本文档旨在提出一种曲克芦丁片生产工艺验证方案，以确保生产过程符合规范和质量要求。
2. 目标本文档的目标是验证曲克芦丁片的生产工艺能够稳定、可行，并符合药品生产质量管理规范。
具体目标包括： - 验证曲克芦丁片的原料质量符合要求； - 验证曲克芦丁片的生产工艺能够稳定地产出符合质量要求的产品； - 确定关键控制点，建立相应的控制措施，以确保产品的一致性和质量稳定性。
3. 方案概述曲克芦丁片的生产过程包括原料采集、原料检验、提取工艺、干燥工艺、包装等环节。
本验证方案将对每个环节进行验证，以确保生产工艺的稳定性和产品质量的一致性。
3.1 原料采集和检验验证原料采集是曲克芦丁片生产的第一步，必须确保采集到的原料符合质量要求。
针对原料的外观、气味、含水量、杂质等指标进行检验和验证。
3.2 提取工艺验证提取工艺是曲克芦丁片生产的核心步骤，直接关系到产品质量。
在提取工艺验证过程中，需要验证提取工艺的参数设置是否合理，包括提取温度、提取时间、溶剂用量等。
3.3 干燥工艺验证干燥工艺是曲克芦丁片生产的重要环节，关系到产品的稳定性和质量。
通过验证不同干燥条件下产品的含水量、颜色、质地等指标，确定最佳的干燥工艺参数。
3.4 包装验证包装是曲克芦丁片保护和包装的最后一道工序，需要验证包装材料的适用性和包装工艺的可靠性，以确保产品在包装过程中不受到外界污染和损坏。
4. 验证方法和步骤本文档将根据每个环节的特点，制定相应的验证方法和步骤。
4.1 原料采集和检验验证方法•采用随机抽样的方法，在不同产地采集曲克芦丁原料；•对原料进行外观、气味、含水量、杂质等方面的检验；•与采购的标准进行对比分析，验证原料是否符合要求。
4.2 提取工艺验证方法•设计一系列的提取实验，包括不同的提取温度、提取时间、溶剂用量等参数的组合；•通过测定提取液中曲克芦丁的含量，确定最佳的提取工艺参数；•验证最佳提取工艺参数下的重复性和一致性。
曲克芦丁片
• 449
吗替麦考酚酷
中国药典 2020 年版
溶出条件 以水 900ml 为溶出介质，转速为每分钟 75 转， 依法操作，经 45 分钟时取样 。
供试品溶液 取溶出液适昼，滤过 ， 精密械取续滤液适 量，用水定量稀释制成每 1ml 中约含曲克芦丁 66µg 的溶液 。
对照溶液 精密星取供试品溶液适量，用乙腊定量稀释 制成每 1ml 中约含 2µg 的溶液 。
杂质 F 对照品溶液 取杂质 F 对照品适量，精密称定，加 乙腊溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 lOµg 的溶液。
系统适用性溶液 取杂质 A 对照品和杂质 H 对照品各 适量，加乙腊溶解并稀释制成每 1ml 中各约含 lOµg 的混合 溶液。
【检查】溶液的澄清度与颜色 取本品 0. lOg, 加 96% 乙醇 10ml 使溶解，溶液应澄清无色（通则 0902 第一法和通则 0901 第一法） 。
有关物质 照高效液相色谱法（通则 0512) 测定。临用新 制或存放在 4 ~ s°C 。
供试品溶液 取本品适晕，精密称定 ， 加乙腊溶解并定量 稀释制成每 1ml 中约含 2mg 的溶液 。
炽灼残渣 取本品1. Og，依法检查（通则0841)，遗留残
渣不得过 o. 4%（供口服用）或0. 2%（供注射用）。
重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则 0821第二法），含重金属不得过百万 分 之二十（供口服用）或 百万分之十（供注射用）。
异常毒性 取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中含曲 克芦丁50mg的溶液，依法检查（通则1141)，应符合规定。 （供注射用）
干燥品计算 ， 含吗替麦考酚酣 CC, , H,1 NO , ) 应为 98. 0%~ 102. 0% 。
工艺验证方案调整
曲克芦丁片生产工艺验证方案编号：VP-GY-PJ-0115-01药业有限公司目录1 概述 (1)2 验证组成人员及验证流程 (2)3 验证依据文件 (4)4 产品处方及工艺流程图 (6)5 预确认 (8)6 验证内容 (20)7 验证综合汇总 (32)8 偏差及偏差处理记录 (33)9 质量风险评估 (34)10 验证结论与评价 (35)11 验证结论批准 (35)12 再验证周期 (35)目的：本方案验证的是根据曲克芦丁片工艺规程的相关参数生产的产品，是否符合规定以确认该工艺的可靠性和重现性，确保最终产品质量稳定、均一，符合内控质量标准。
范围：该验证适用于曲克芦丁片生产工艺验证的全过程。
责任人：生产技术部负责人、质保部负责人、质控部负责人、岗位操作人。
正文：1 概述曲克芦丁片是我公司生产的心脑血管和血小板凝集药，批准文号为“国药准字H41024428”，执行标准为《化学药品地方标准上升国家标准第八册》。
此次验证包括3个批次的曲克芦丁片，产量为每批600万片。
按照工艺规程连续生产3个批次并详细记录，本次验证选取的关键工序为：粉筛、制粒、总混、压片、包衣、塑瓶内包装及外包装。
验证的中间产品分别为曲克芦丁颗粒、曲克芦丁片芯、曲克芦丁糖衣片、塑瓶包装品及成品。
按取样计划进行取样，按规定的检验方法和质量标准进行检验和判定。
验证完毕，根据实际情况对相关工艺参数进行确认和必要的调整。
2 验证组成人员及验证流程2.1 验证组成人员本公司的工艺验证工作由公司工艺验证小组负责，验证小组的组长为公司质量副总，组员为各相关部门主管和技术负责人。
本次验证实施小组的人员构成及职责范围详见下表：2.2 验证流程3 验证依据文件（详见下表）4 产品处方及工艺流程图4.1 曲克芦丁片标准处方（处方量：1000片）4.2曲克芦丁片制剂生产处方（批量：600万片）注：批量变更须再验证。
工艺流程图及环境区域划分为D 级区5 预确认为了保证验证的顺利实施，需要对相关的条件进行确认，使产品的生产全过程符合GMP的要求。
曲克芦丁羟丙茶碱片工艺规程
反应时间：确定合适的反应时间， 以保证原料充分反应并减少副产 物的生成。
原料配比：根据羟丙茶碱的合 成原理，确定原料的配比，以 保证反应的效率和产物的纯度。
溶剂选择：选择适当的溶剂，以 保证反应的溶解性和产物的分离 纯化。
搅拌速度：控制搅拌速度，以保 证反应物的充分混合和传质传热 效果。
除菌方法：采用适当的除菌方法， 以保证产品的质量和安全性。
充分溶出
提取次数：根 据曲克芦丁的 含量及溶解度， 确定合适的提 取次数，提高
提取效率
溶剂用量：根 据曲克芦丁的 溶解度及提取 次数，合理控 制溶剂用量，
降低成本
搅拌速度：在 提取过程中保 持适当的搅拌 速度，促进有 效成分的溶解
和扩散
反应温度：控制反应温度在一定 范围内，以保证反应的顺利进行 和产物的稳定性。
添加标题
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原料投入：按照比例加入原料
添加标题
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分离纯化：通过分离纯化得到目标 产物
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粉碎：将原辅料进行粉碎
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混合：将各种原辅料混合均匀
单击添加项标题
干燥：用干燥机进行干燥
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包衣：用包衣机进行包衣
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筛分：进行筛分，得到合格的颗粒
单击添加项标题
化学名称：羟丙茶碱 分子式：C10H11N3O2 分子量：203.21
CAS号：5585-90-8
外观：白色或类白色结晶性粉末
溶解性：易溶于水，微溶于乙醇，不溶 于氯仿和乙醚
制备工艺流程
工艺流程图 提取方法 提取溶剂的选择 提取过程中的注意事项
01
原料准备：准备好所需的原料，如茶碱、羟丙基甲 基纤维素等。
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TS-MF-1004-00曲克芦丁片工艺规程山西信谊制药有限公司质量保证部二OO二年目录1、产品名称、剂型、规格与性状2、处方和依据3、生产工艺流程图4、操作过程及工艺条件5、设备一览表及主要设备生产能力6、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护7、原辅料消耗定额、技经指标及计算方法8、包装要求、说明书、贮藏方法9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数10、劳动组织与岗位定员11、支持文件维脑路通片工艺规程1、产品名称、剂型、规格与性状1.1产品名称：曲克芦丁片曾用名：维脑路通片汉语拼音：Qukeluding Pian英文名称：Troxerutin Tablets1.2 执行标准：《国家药品监督管理局药品标准》化学药品地方标准上升国家标准第八册子 WS剂型：糖衣片剂1.3 规格：0.1g1.4 含量限度：本品含维脑路通应为标示量的90.0-110.0%。
1.5性状: 本品为桔红色糖衣片,除去糖衣后显淡黄棕色。
1.6 有效期:二年2、处方和依据:2.1 处方: 原辅料名称用量原辅料处理维脑路通 1000g淀粉 300g 过100目筛70%乙醇 88ml硬脂酸镁 15.0g 过40目筛制成10000片，再进行包糖衣2.2 每片成份及含量:2.3 制粒处方：2.4 依据:山西省药品标准1990版二部。
3、生产工艺流程图：3.1 生产工艺总流程图:3.2 制粒生产工艺流程图(50万片/锅)3.3 包衣工艺流程图:4、操作过程及工艺条件：4.1 原辅料予处理:4.1.1 按前处理的SOP执行4.1.2 乙醇配成70.0%后备用。
4.1.3淀粉过100目筛后使用。
4.1.4硬脂酸镁40目筛后使用。
4.2 配料:4.2.1 按本品处方正确计算每锅用原辅料量,双人复核,准确配料:维脑路通50.0kg、淀粉15.0kg、70%乙醇4.4l(约3.56kg)、硬脂酸镁0.75kg。
4.2.2 配料结束,及时结算用料、余料,如有出入停止下一步操作,尽快找出原因。
4.2.1 按制粒的SOP执行4.3 粘合剂的配制:4.3.1 粘合剂配比:4.3.2 粘合剂配制:将纯水加入95.0%乙醇中搅匀即可。
4.4 制粒:4.4.1 按制粒SOP执行。
4.4.2将称量的淀粉和70%乙醇全量先后加入立式高效湿法混合制粒机中,搅拌混合20分钟。
4.4.3加入维脑路通全量，继续混合搅拌5分钟左右，即做好软材。
4.4.4起动制粒器,快速搅拌切碎制粒10-15分钟,功率达12.0-14.0kw,停机放料。
4.5 干燥:将湿颗粒放入沸腾干燥器内进行干燥,进风温度控制60℃±,干燥3分钟后即可出料。
4.6 整粒:将硬脂酸镁全量均匀地加入干颗粒中,经快速整粒机整粒。
4.7混合:将整粒后的干颗粒吸入三维运动混合机内混合20分钟,交中间站请验。
4.8制粒工艺参数及注意事项:工艺参数:（见下页）注意事项:加入维脑路通粉后,搅拌时间不宜长,因维脑路通吸湿性太强。
干燥时间不宜长，控制在3-5分钟即可。
4.9 颗粒的质量标准:含量: 71.0-75.0%水份: 7.0-9.0%外观: 黄褐色颗粒干得率: ≥98.0%4.10 压片(工艺参数及工艺要求)4.10.1 根据颗粒含量及本批颗粒总重量,计算出应压片重及应压万片数。
4.10.2 冲头规格:直径为7.0mm涤凹石园冲。
4.10.3 片芯脆碎度: 符合规定4.10.4片芯外观:黄褐色4.10.5崩介时间:≤15分钟4.10.6 平均片重:0.13g±5%(n=20)4.10.7重量差异:±7.0%(n=20)4.10.8 含量:71.0-75.0%4.10.9 片芯要符合外观质量要求标准4.10.10 开机试压,按规定进行片重、片重差、外观等检查。
4.10.11 符合要求后,正式开机生产,每30分钟检查一次片重及外观。
4.11 包衣:4.11.1 包衣配方:（见下页）4.11.2 糖浆配制:4.11.2.1 单糖浆配制:将9.43kg纯水和22.0kg砂糖投入糖浆锅内,蒸汽加热不断搅拌,至糖浆完全沸腾后,以80目过筛倒入盛浆桶中,保温备用。
4.11.2.2 色糖浆的配制:将11.2g柠檬黄、4.2g胭脂红倒入适量(240g±)的100℃的纯水中,使其完全溶解,过80目筛后逐步加入2000g单糖浆中搅匀,保温备用.4.11.3 包衣:4.11.3.1 按包衣SOP执行。
4.11.3.2 备素片50万片/锅。
4.11.3.3 根据荸荠式糖衣锅操作规程操作。
4.11.3.4 工艺参数:4.11.4 操作要点:4.11.4.1 素片重0.13g-0.132 g ,糖衣片0.21-0.22g,色泽桔红色,工时9小时。
4.11.4.2 加单糖浆撒滑石粉,包一次,热风干燥15-25分钟,至片重0.19g/片。
4.11.4.3 加单糖浆,每次热风干燥15分钟,至片重0.20g。
4.11.4.4 加色糖浆由浅入深,分次进行,至片重0.21-0.22g/片,每次热风干燥5分钟。
4.11.4.5加适量川蜡,硅油、打光。
4.11.5 维脑路通糖衣片质量标准:外观: 呈桔红色糖衣片平均片重: 0.22g/片4.12 包装:4.12.1 包装材料见包材卡（卡编号）。
4.12.2 按包装SOP 执行。
4.12.3 按塑瓶全自动包装线操作规程操作。
4.12.4 包装规格:100片/瓶(20ml)。
4.12.5 包装质量要求:应符合片剂外观包装等级标准通则(附件)。
5、设备一览表及主要设备生产能力:（见下页）6、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护：6.1 工艺(环境)卫生:6.1.1 生产车间内除拆包间、除尘间、外包材料存放间、大包间、一更外，均为三十万级洁净区。
6.1.2 生产环境、设施根据GMP要求，房顶、墙壁清洁无颗粒状剥落，通风良好。
6.1.3 操作人员进入洁净区，必须执行“洁净制度”和“人流SOP”规定。
6.1.4 前处理:场地四壁无尘、干燥，用吸尘吸墙壁、地面和屋顶之尘。
6.1.5 制粒:料车的使用和清洗,按其SOP进行。
6.1.6 压片:生产场地不应有与生产无关的物品。
做好定置安放工作，保持工作台等的整洁。
使用冲模，按其管理制度执行。
6.1.7 包装:进入生产车间的包装材料必须整洁、采取除尘措施，任何废弃物必须及时投入废弃袋中。
包装线发生故障及时清理，整洁后开车生产。
6.1.8 中间站:保持中间区域,公共通道清洁。
保持每个货位堆放整齐。
周转桶必须按定位要求堆放，清洗干净后备用，定好的标志状态牌，注明日期，在时限内按先进出和程序使用。
6.1.9 包装材料仓库：必须保持整洁。
6.1.10 生产设备、生产容器、生产工具的使用和清洁，按工艺装备操作SOP、工艺装备清场SOP、生产容器清洁SOP执行。
6.1.11操作前生产场地必须符合清洁标准,并持有QA签证的清场合格证。
6.1.12 交班前必须做好地面、机器、工具的清洁工作，并按其SOP执行，擦净周围门窗、玻璃，保持下水管道畅通。
6.1.13前处理：制粒、压片、包衣、包装、辅助工段的工艺卫生操作按各工序的岗位SOP执行。
6.1.14 调换品种按设备、场地的清洁SOP进行（品种暂停时，须及时清场，不得超过24小时）。
6.1.15 清洁时用真空吸尘系统或真空吸尘器除尘后,用抹布,拖布清洁。
6.1.16 清场标准:6.1.16.1 无上一品种的任何遗留物。
6.1.16.2 场地四壁整洁无尘,装备无尘。
6.1.16.3 由组长检查后,再由QA检查,确认达到标准后,签发清场合格证。
6.1.17定期做好技术廊的清洁除尘工作。
6.1.18运货车、垫仓板的使用与清洁根据装备SOP进行。
6.1.19 衡器使用按衡器使用SOP进行。
6.1.20 非操作人员不得擅自进入工作室。
6.1.21 操作人员要定期进行身体检查,符合健康标准者才能上岗。
6.2 技术安全、劳动保护：6.2.1 操作人员必须经技术培训、安全教育后，方能上岗。
6.2.2 各工序所有设备,在运转时均勿将手伸入,以免发生伤亡事故。
6.2.3 生产中使用的乙醇、油类、纸张及包材等易燃易爆品,要安全存放,及时清理。
6.2.4 车间岗位严禁烟火,需动火时必须事先办理动火手续,方可进行,以免发生火灾。
6.2.5 各工序所有设备，按工艺装备操作SOP，工艺装备清场SOP执行。
加点油量要到位，做好生产过程中各设备的保养工作。
6.2.6 加强对电气设备的管理,安全用电,严禁用水冲淋马达或用湿布擦抹电气开关、插头等。
7、原辅料消耗定额、技经指标及其计算方法：7.1 原辅料消耗定额:7.2 技经指标及其计片算方法:8、包装要求、说明书，贮藏方法：8.1 包装要求:8.1.1 用塑料瓶包装机包装,100片/瓶(20ml)。
8.1.2 片子装瓶、塞纸、旋盖、盖子旋紧不松动。
8.1.3 标签贴正。
8.1.4 每中盒装20瓶,并放相应数量的说明书.8.1.5 每12个中盒装入一个瓦楞纸箱,并放产品合格证。
8.1.6 包装箱口用印有商标和厂名的封箱带封口。
8.2 包装材料规格、尺寸、型号，参照包装材料卡。
8.3 说明书等内容应与国家药监局统一下发的一致。
8.4 贮藏方法:遮光、密封、在干燥处保存。
8.5 有效期：暂定二年。
9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数：9.1 原辅料的质量标准:（见下页）9.1.1 辅料控制项目:9.2 中间产品质量标准:9.2.1 前处理的质量标准:（见下页）9.2.2 制粒质量标准:9.2.3 片芯的质量标准:9.2.4 糖衣片的质量标准:（见下页）9.3 半成品的检查方法:9.3.1 前处理9.3.1.1 QA在抽取原辅料的样品时目测鉴定原辅料外观质量应符合质量标准：无异物、杂黑点符标。
9.3.1.2平板法:称取样品20g,置白色背景下,铺成10c㎡,用清净的玻璃板压平,在光亮处观察,如有杂黑点就拣出,然后翻动样品再压平,如此检查三次,累计拣出的杂黑点数≤6点。
9.3.1.3 检查原辅料的细度,应符合标准。
9.3.2 颗粒:9.3.2.1 目测:粒径分布均匀,松密度、色泽（包括杂黑点）合适。
9.3.2.2 QC分析:含量、水份、理论片重、压片片重，应符合标准。
9.3.3 片芯的检查方法:9.3.3.1 随机抽取正常运转中的压片机左右路轨各20片。
9.3.3.2 用已核对“O”点的“扭力天平”称量，检查片芯的重量是否在标准范围内。
9.3.3.3 目测片芯的外观(参照附件:片剂外观包装等级标准通则)。
9.3.3.4 控制片芯硬度≥kg(以硬度计测试);控制片芯的崩解度：≤15分钟（崩解仪测试）9.3.4 糖衣片的检查方法:目测:取干燥后的糖衣片数百片,平摊于一不锈钢的平盘上,观察其外观质量是否符合附件:片剂外观包装等级标准通则。