两种免疫治疗方法治疗封闭抗体阴性复发性流产的对照研究

两种免疫治疗方法治疗封闭抗体阴性复发性流产的对照研究
目的：比较两种免疫治疗方法对封闭抗体阴性复发性流产的治疗效果。

方法：选择确诊原因不明性复发性流产患者封闭抗体检测阴性的患者270例，随机分为淋巴细胞免疫治疗组（162例）和静脉滴注免疫球蛋白组（108例），分别采用淋巴细胞主动免疫治疗和小剂量静脉注射免疫球蛋白被动免疫治疗，统计两组的妊娠成功率。

结果：主动免疫治疗组成功妊娠135例（83.3%），被动免疫治疗组成功妊娠97例（90.0%）（P>0.05），不良反应两组比较，主动免疫组发生率为7.4%，被动免疫组被0.9%（P＜0.05）。

结论：对封闭抗体阴性复发性流产孕妇主动免疫治疗与被动免疫治疗效果相当，但是被动免疫治疗更为简单安全。

标签：原因不明性复发性流产；主动免疫；被动免疫；封闭抗体
复发性自然流产指连续遭受2次或2次以上在妊娠20周前的妊娠产物或胎儿（体重%500 g）丢失。

对于不明原因的复发性性流产发生机制，80%与免疫因素有关。

包括自身免疫缺陷和同种免疫缺陷。

本文着重探讨同种免疫缺陷，即封闭抗体阴性患者的治疗。

现总结治疗经验如下。

1资料与方法
1.1一般资料
选择2013年1月至2016年12月间于我院生殖遗传中心就诊的封闭抗体检测阴性的不明原因复发性流产患者270例，年龄19～38岁，平均（28±2.7）岁。

随机分为淋巴细胞主动免疫治疗组和静脉注射免疫球蛋白被动免疫治疗组。

其中162例患者行主动免疫治疗，108例患者行被动免疫治疗，两组患者在年龄、流产次数、流产孕周方面无统计学差异。

1.2分组
1.2.1主动免疫组患者丈夫抽取静脉血10mL，肝素抗凝后放入淋巴细胞分离液试管中，保持分层状态，离心力400g，离心20分钟，将淋巴细胞层吸取后于0.9%氯化钠溶液混匀后再次离心，洗涤后弃上清，制成浓度（2～5）×107/mL 的淋巴细胞悬液，将1mL该淋巴细胞悬液于患者上臂内侧进行皮下注射5个点，每3周注射1次，在孕前注射4次，复查转阳性后备孕，孕后注射4次；如未转阳性，加强注射2次后备孕，孕后继续注射4次，至孕16～18周。

1.2.2被动免疫组排卵后12天早孕试纸验出阳性，3天一次检查两次HCG 定量和孕酮值，排除生化妊娠后静脉滴注免疫球蛋白 2.5g，三周一次，保胎至16～18周，早孕期约注射4次。

1.3材料
人外周血淋巴细胞分离液：天津灏洋华科生物科技有限公司。

封闭抗体检测试剂盒：美国One lamb&.inc生产的HLA特异性IgG抗体检测试剂盒（酶联免疫吸附法）。

静脉注射人免疫球蛋白（PH4）：贵州泰邦生物制品有限公司。

1.4诊断标准
诊断标准：所有患者随访至妊娠16周或足月分娩为成功妊娠。

妊娠成功率=（足月分娩例数+妊娠超过16周例数）/妊娠例数×100%。

1.5统计学处理
采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。

以（x±s）表示计量资料，采用t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用x2检验。

若P＜0.05，说明差异具有统计学意义。

2结果
2.1疗效观察
主动免疫治疗162例患者，成功妊娠135例，妊娠成功率83.3%；被动免疫治疗108例，成功妊娠97例，妊娠成功率90.0%。

见表1。

2.2不良反应
主动免疫不良反应发生12例，主要是皮疹6例，月经紊乱4例，关节痛1例，血尿1例。

被动免疫组发生皮疹1例。

见表2。

2.3出生缺陷
主动免疫组：孕8月脑积水1例，外生殖器发育不良1例，孕6月胸腹水、全身水肿引产1例。

被动免疫组：室间隔微小缺失1例，左耳廓发育不良1例。

出生缺陷的发生率不高于一般人群中出生缺陷发生概率。

3讨论
RSA是指连续发生两次或两次以上的自然流产。

目前已知自然流产80%以上都与免疫因素相关。

而约80%的原因不明性复发性流产患者存在封闭性抗体缺乏。

针对封闭抗体缺乏的治疗，主要分为两大主流治疗方向，主动免疫治疗通过注射丈夫或健康第三方静脉血淋巴细胞的方法，刺激患者免疫系统，从而防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤，使胚胎得到保护，可有效阻止流产的再次发生。

被动免疫指静脉滴注免疫球蛋白用于RSA的治疗，目前已在国内外相继展开，并获得了良好的临床效果。

对淋巴细胞反应和细胞因子产物的平衡调节应该是IVIG治疗免疫机制的核心。

其次WIG治疗有利于促使免疫系统Th1细胞向Th2细胞转化。

因此，MG对NK细胞的抑制作用可能也与Th1细胞向TH2
细胞的转化，即使可诱导NK细胞增殖活化的Th1细胞相关因子减少有关，给予Th2治疗后成功者，其Th2型细胞因子水平升高，而Th1型细胞因子水平下降。

对复发性流产这两种免疫疗法在全球都已应用多年，但是各家报道的疗效差异显著，再次妊娠成功率平均80%。

主动免疫目前仍是封闭抗体阴性的复发性流产患者治疗的主流，缺乏统一的治疗规范，另外存在一定的副作用，如交叉传染、感染等均对胎儿存在潜在影响，所以目前很多国外及国内的治疗中心对此治疗方法存在爭议。

被动免疫治疗国内外目前仍沿用八九十年代的治疗剂量，即400～600mg/kg/次，治疗方法各有不同，剂量和间隔时间多依各自经验而定，一般为发现妊娠开始，每三周注射一次，直至孕24周，或直至分娩。

本文选择3年内在本中心就诊治疗的复发性流产患者分别进行两种治疗方法的比较。

通过疗效观察，主动免疫和被动免疫治疗在妊娠成功率方面无明显差异，不良反应的发生率主动免疫略高于主动免疫。

而且本中心使用免疫球蛋白的剂量约为传统剂量的1/10，不仅使得恶心、头痛、低血压等副作用大大减少，而且大幅度降低了治疗费用，可以为普通家庭所接受。

费用方面，从治疗开始至保胎16周结束，主动免疫平均费用约3500～4000元，被动免疫约1500～2000元。

主动免疫治疗费用虽然较高，但是对于反复生化妊娠的患者，主动免疫仍然不失为一个较好的选择方案，另外孕前经主动免疫治疗封闭抗体转为阳性再受孕，也为下一步的保胎治疗提供了一个良好的心理准备。