聚氨酯抗凝血材料的研究进展

聚氨酯抗凝血材料的研究进展

摘要：

聚氨酯由于其优良的抗凝血性能和良好的物理机械性能而成为目前研究和应用最广的一种生物医用高分子材料。本文就经典聚氨酯材料、接枝型聚氨酯、离子型聚氨酯及其它具有良好发展前景的聚氨酯抗凝血材料的研究进展作扼要综述[6]。

关键词：抗凝血材料、聚氨酯、聚醚分子量

1 引言

人类使用天然高分子化合物，如丝、棉、麻、毛、胶、漆……等已有几千年的历史。古代虽然没有现在化学知识，但许多天然高分子利用过程中都涉及到了化学过程，如大漆、桐油、骨胶、发酵等等[3]。上百年前，人们已开始利用硫磺与天然橡胶形成弹性体，到了近代，人们开始利用化学知识进行高分子反应，比如，纤维素改性是典型的高分子化学反应，通过它获得了赛璐璐制作的乒乓球、炸药，以其他改性纤维素制作的织物和胶黏剂等，在特殊条件下的选择性高分子化学降解反应使人类得到甲醇、乙醇……在化学的各个领域中，高分子科学是相对年轻的学科。它的发展，使人类通过合成化学，获得了社会发展必需的且不可替代的高分子，不仅丰富了化学科学，而且为材料科学、生命科学、凝聚态物理和信息科学与技术的发展做出了贡献。高分子合成化学近年的一些重要进展包括: 可控自由基聚合、树枝状高分子、活性配位聚合、某些芳香化合物可控偶联或缩聚反应、易位( 开环) 聚合、二氧化碳与环氧烷类的交替聚合、点击聚合、动态聚合物等。我国学者在这些领域都取得重要进展。生物医用高分子领域是与人类健康与生活质量密切相关的分支学科。利用合成高分子的特殊性能，研究医用高分子材料的工作已广泛受到重视。牙科材料是最早研究并获得应用的医用高分子，其难点依然很多，生物相容性与力学性能仍是主要问题，快速光固化高分子单体或预聚物的研究还要求最好能消除聚合收缩，以避免形成缝隙。从眼科材料来说，用于白内障患者的人工晶体是一种光学性能、生物相容性都很好的高分子材料，最好的是具有形状记忆功能的，只需几毫米的创口; 隐形眼镜也是特殊的合成高分子，至于广泛替换玻璃的树脂镜片，更是视力矫正的首选。各种医用高分子植入体的研究与应用对医用高分子研究提出了许多挑战。同时，医疗过程中的用于体外的高分子材料还有许多重要研究需求，如用于血液透析治疗肾病的选择性吸附高分子、血液储存塑料袋、塑料注射器和静脉点滴塑料瓶与管等。在生物工程中所用的高分子材料一般统称为高分子生物材料[11、12]。下面本文将重点介绍高分子生物材料的研究进展和发展趋势。

2 血液相容性材料和血液在材料表面的凝血机理

血液相容性材料的研究已持续了几十年。由于很多体内植入材料和半体内应用的材料均和血液相接触, 这方面研究一直受到广泛的重视。大量研究表明, 血液与外界材料相互作用的机理十分复杂,当普通的生物医用材料与血液接触时，在1到2分钟内就会在材料表面产生凝血现象。一般认为：血液的凝血分为两个过程。首先，血浆在几秒钟内蛋白吸附在材料表面，形成厚度大约20nm 的蛋白质吸附层。这一过程对血栓的形成起重要作用,而且与材料的表面性质密切相关。其次，吸附在材料表面的蛋白质变性,在Ca2+存在的条件下,将引起血小板的粘附、聚集、释放反应，结果导致血小板血栓的形成[1]。与此同时，血液中的凝血酶原通过级联反应的方式被快速激活，生成凝血酶。凝血酶催化可溶性的纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白。纤维蛋白自发地聚合形成纤维网，加上被吸附积淀下来的血小板，使血液的流动

性下降，最后凝结成块状物即形成血栓。如图1、2[3]。

在形成血栓的整个过程中，蛋白质的吸附和血小板的粘附、聚集及释放反应还有促凝酶的产生，协同作用，相互促进，不断加速血栓的形成。因此其中最核心的过程是蛋白质吸附层的存在导致血小板粘附而出现的凝血。

图1 材料表面与血液的初始相互作用

图2 可能的凝血机制

根据这一假说, 以各种方式降低材料表面吸附性能, 减少材料与血液中蛋白质细胞相互作用成为重要的研究方向之一。

3 经典聚氨酯材料

聚氨酯材料是指在分子主链上含有较多氨基甲酸酯基团的一类聚合物。自从1937 年德国Farben公司Bayer等合成聚氨醋以来, 已形成了包括聚氨酯软、硬泡沫、聚氨酯弹性体、聚氨酯塑料等一系列强度和刚性不同的产品。

1967 年, Boretor和Pietrce 等首次将嵌段聚醚聚氨酯(Segmented Polyether一Urethane,简称SPEU) 弹性体植人狗体内, 四周后未发现凝血现象。并且在血液环境下,SPEU的机械强度也凌有明显变化。这表明SPEU兼具生物稳定性和抗凝血性能,是一种较为理想的生物医用

高分子材料。

此后, 人们研究开发了大量的聚醚聚氨酯生物医用材料, 并形成了一系列具有实用价值的商品化聚醚聚氨酯生物医用材料(见表l)。用这些材料制成的人工心脏、人工心脏瓣膜、人造血管、助搏器血囊等均显示出较好的抗凝血性能。例如，用聚氨酯材料作为心房、心室的Javik一7型人工心脏, 于1982年植人美国犹他州61岁的Clerk 医生体内, 使他多活了112 天。此后其它几例Javik一7型人工心脏的临床应用也有较好的结果。

表1 具有实用价值的商品化聚醚聚氨醋生物医用材料

从结构上看, 这类嵌段聚氨醋是由软、硬段交替组成的多嵌段共聚物。硬段包括脲基和氨基甲酸酯, 含量一般小于40%；软段通常为聚醚二元醇、聚丁二烯、聚硅氧烷等。一般硬段通过氢键作用相互聚集形成微区而分散在构成连续相的软段微区的基体中, 形成微相分离结构。大量的研究显示经典的聚氨酯抗凝血材料的抗凝血性能与材料表面的这种非均相结构密切相关。

1972 年, Lyman等人用4,4一二苯基甲撑二异氰酸酯(MDI)，聚环氧丙烷(PPG)通过乙二胺扩链合成了嵌段聚醚聚氨酯。研究表明, PPG 的分子量对血液相容性和血浆蛋白质的吸附都有较大影响, 当PPG的分子量为1025时观察到最佳值。由此,他们认为嵌段聚氨酯的血液相容性与微区尺寸的大小密切相关。

Takahara进一步研究了软段分子量的影响, 发现随聚醚分子量的降低, 软段与硬段微区间相混合程度增加与材料血液相容性的下降存在良好的对应关系。因而, 进一步证实了嵌段聚氨酯的血液相容性与材料的微相分离结构密切相关。

Takahara等还用含有不同亚甲基数的脂肪族二胺作扩链剂合成了一系列嵌段聚醚聚氨酯(SPEU), 发现SPEU表面的血小板粘附量与二胺中的亚甲基数存在锯齿形的关系: 即二胺中亚甲基为偶数的SPEU比亚甲基为奇数的SPEU具有较好的血液相容性。红外分析结果显示: 与亚甲基为偶数的二胺相对应的SPEU中, 氢键浓度高, 即硬段间结合较强, 微相分离明显。DSC分析也显示与奇数亚甲基二胺对应的SPEU有较高的玻璃化转变温度, 转变区也较宽, 微相分离较不明显, 即软段和硬段微区间的相混合程度较大。因此, 血液相容性与扩链剂中亚甲基数的锯齿形关系本质上还是和软、硬链段间的微相分离程度有关。

关于微相分离结构材料对抗凝血性的贡献, Nakajilna提出了覆盖控制模型(capping control) 理论(图3)。当微相分离材料和血液接触时, 立即就会吸附血浆蛋白质。而这种血浆蛋白质的吸附是为材料表面微相结构所控制的, 亲疏水性不同的蛋白质被选择性地吸附