慢加急性肝衰竭(ACLF)共识讨论----肝衰竭定义和分型诊断

未知的肝毒因素
ACLF的急性诱因
东方
– 主要与感染性病原相关
• 嗜肝和非嗜肝病毒 • 乙型肝炎的再活化(显性/隐性)或丙型肝炎 • 其他影响肝脏的感染因素
西方
– 主要与非感染因素相关
• • • • 酒精：4周之内的饮酒史 肝毒药物，草药 自身免疫性肝炎突发或Wilson病 外科手术
远东地区急性肝损害病因
作者
Lau(2002) Yeo(2004)
33 146 102 22
24% 22% 36% 41%
Nagamatsu (2003) Jang(2004) Yeo(2004) Hui(2005)
*多变量分析结果
Lau hepatol intl 2008
HBV再活化相关的免疫抑制
癌症的强烈化疗 免疫调节药物(抗细胞因子) 心脏、肾脏和肝移植 骨髓移植 HIV感染引起的严重免疫缺陷
Lau hepatol intl 2008
利妥昔单抗(抗CD-20)增加隐性乙型肝炎病人 发生暴发性肝炎的风险
224例连续的恶性淋巴瘤经利妥昔单抗治疗的隐性乙 型肝炎病人纳入研究
– 20%发生暴发性肝炎 – 隐性乙型肝炎的定义：HBsAg阴性-, PCR测定HBV DNA+ COX比例风险模型分析
10%
50% 80%
结
论
ALCF是有别于ALF和失代偿肝硬化急性 恶化的临床综合征 ALCF的临床标志是代偿良好的肝病发生 急性肝功能障碍；导致黄疸、门体分流 型脑病、伴或不伴腹水、多器官功能障 碍和预后不良
脓毒血症加重肝硬化循环障碍，在ACLF 的病理生理过程中起着重要作用
述
评
极具文学色彩的ACLF定义
Mitzner, liver transpl 2000& J hepatol 2002, Stange, Liver transpl 2000, heeman, Hepatology 2002
急性肝衰竭疾病严重性标志
(1998~2005日本调查结果) 生存
总胆红素 9.4(4.5-16.9)
死亡
13.2(5.6-23.5) 23.0(19.636.6)
Liver Int 2005
wk.baidu.com
中国ACLF病因
肝硬化病因 [n(%),n=338]
乙型肝炎病毒 酒精性
病因不明
275(81.4) 45(13.3)
18(5.3)
Transpl Proceedings 2005
中国ACLF病因
肝硬化病因 [n(%),n=42]
乙型肝炎病毒
酒精性 病因不明
22(52.4)
病因 乙型肝炎 香港
79%
台湾
63%
日本
22%
印度
31%
丙型肝炎 甲型肝炎 戊型肝炎
血清阴性 肝炎 药物反应
NA
NA NA NA NA
NA
NA NA NA NA
NA
12% NA NA 14%
NA
2% 38% 24% 5%
病因不明
62%
Cheng VCC et al Seminar in liver disease
经化疗的癌症病人HBV再活化的发生和风险因素*
急性
淋巴瘤 各种恶性 肿瘤 肝细胞癌 肝细胞癌 肝细胞癌 淋巴瘤
病例数
23 138
HBV再活化率
45% 26%
风险因素
血清HBV DNA>105 淋巴瘤/乳腺癌 蒽环类抗生素/固醇类激素 血清HBV DNA>105 HBeAg+ HBeAg+ ↑ALT ↑肝内cccDNA
乙型肝炎相关ACLF
自发性
– 免疫清除期
– 免疫逃逸期
化疗或免疫抑制治疗后HBV再活化
核苷类似物
– 停药 – 耐药
HBsAg阴性阳性病人化疗后的HBV再活化
阶段1
HBV复制增强(免疫抑制)
阶段2
HBV介导的肝脏损害(免疫恢复)
Hoofnagle et al Ann intern Med 1982
时间限线：2-4周？
Sen S. Williams R, Jalan R. Liver 2002
ALCF 定义要求(美国,kamath)
ACLF的诊断标准(无ALF或失代偿肝硬化)
– – – – 临床 生化 放射学 组织学
ACLF的鉴别标准(有可能在其他情况下出现) 共同标准(出现在ALF或失代偿肝硬化)
变量 利妥昔单抗 类固醇激素 抗核抗体(+) 风险比 16.84 5.01 3.81 95%可信区间 2.10-137.4 0.61-40.88 0.471-31.04 P值 0.0008 0.133 0.21
Hui and Lau et.al. Gastroenterology 2005
英国ACLF病因
– 腹水、颅内压增高
定义ACLF (Diedier Samuel,法国)
定义患者组：同源、异种疾病


按照病因分组和预后依赖，不包含在定义中
组织病理学有帮助，推荐经颈静脉肝活检以 评价潜在肝硬化或严重纤维化 定义预后模型 获得ICU和非ICU患者的数据 肝衰竭进展的时间过程：≤ 2周 定义治疗标准：评估治疗的效果
慢加急性肝衰竭相关问题
肝衰竭包括的范围
– 类型、时间限线和基础
目前定义存在的空白 新定义的需要 新定义包含的内容
– 病原学
– 普遍性 – 临床特点 – 诊断 – 治疗 – 预后
机
制
慢性肝炎和亚急性肝坏死的比较
特性
病毒 年龄>40
慢性肝炎(%) n=118
24 32
亚急性肝坏死(%) n=52
多器官衰竭
– 门体分流型肝性脑病（PSE） – 肝肾综合征（HRS）
高病死率
Sen Liver 2002, Helmy, hepatology 2001,Liver transpl 2001
胆红素结果与疾病的严重性
胆红素升高水平与ACLF严重性一致 胆红素水平高于ALF (！) ACLF经MARS治疗采用胆红素作为纳 入标准(>20mg/dl) 人工肝支持系统降低血清胆红素提高 患者生存率
慢加急性肝衰竭（ACLF）共识讨论 ----肝衰竭定义和分型诊断
王宇明
第三军医大学西南医院 感染病专科分院
APASL关于ACLF共识讨论的过程
各种形式、所有可包含的共识和印度共识 对所有可用数据和共识进行综述 印度共识 2整天的研讨 活数据共享 推荐意见的雏形呈现 达成一致的共识和未解决的遗留问题 循证医学 定义、诊断、疾病持续时间的意见 列出清单 最后在网站上发表 在2008年APASL会议上发布
肝硬化病因 酒精性 [n(%),n=312] 203(65)
肝后性
自身免疫性 病因不明 原发胆汁性肝硬化 其他病因 Wilson病 血色素沉着病
54(17.3)
13(4.2) 14(4.5) 10(3.2) 18(5.7)
胆囊纤维化
原发性硬化性胆管炎
Aliment Pharmacol Ther 2006
日本的ALF/SALF/ACLF
(Yasuhiro Takikawa)
慢加急肝衰竭定义
– 已知或未知慢性肝病基础上发生的急性肝衰 竭，伴有脑病和凝血酶原活动度降低 (<40%)
– 采用临床症状持续时间而不是黄疸出现时间
ACLF现行定义存在的缺陷
基本定义
– 慢性肝病患者出现ALF表现
肝衰竭之外的器官功能紊乱
感染 出血
诱
因
ACLF的急性诱因定义
感染性因素
– 嗜肝或非嗜肝病毒 – 乙型肝炎（显性或隐性）或丙型肝炎再活化 – 其他影响肝脏的感染因素
非感染性因素
– – – – – 酒精：4周内饮酒史 肝毒药物，中草药 自身免疫性肝炎或Wilson病发作 静脉曲张出血(未达成共识) 外科手术
肝脏是ALCF的重要概念吗？
代偿良好慢性肝病遭受直接损伤(首次打 击)→脓毒血症 (二次打击) →全身炎症反 应综合征(SIRS) →多器官衰竭(MOF)
代偿/失代偿肝病基础上发生脓毒血症(首 次打击) →SIRS →MOF(二次打击) →严 重肝功能障碍
与ALF的区别
ALF
– 指预先不存在肝硬化的患者出现凝血异常( 通常INR≥1.5)、不同程度的意识改变(脑病 )，疾病持续时间少于26周
共识：ACLF肝衰竭的定义
在慢性肝病（先前诊断或未诊断） 基础
上，因急性诱因作用，临床表现为黄疸和
凝血障碍，4周内并发腹水和/或肝性脑病
ACLF的分型
Ⅰ型：代偿肝硬化
– 参与事件(主要打击) • 酒精性肝炎 • 病毒性肝炎 • 药物性肝炎 • 手术 • 感染
Ⅱ型：失代偿肝硬化
– 参与事件
德国ACLF病因
肝硬化病因 [n(%),n=143] [n(%),n=27]
酒精性
肝后性 病因不明 其他病因 自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 原发性硬化性胆管炎
108(75)
20(14) 5(4) 10(7)
14(52)
9(33) 2(7.4) 2(7.4)
澳大利亚ACLF病因
肝硬化病因 酒精性 肝后性 病因不明 其他病因 血色素沉着病 [n(%),n=196] 136(70.9) 22(11.2) 20(10.2) 18(9.2)
– 必须，多少?
凝血障碍
– 未考虑凝血功能的评价(包括MELD)
胆红素水平
– 不同的MARS治疗对结果有影响
至今未达成共识 目前仍缺乏前瞻性预后评估
共识：ACLF肝衰竭的定义背景
发病机制：尚需更进一步的研究 黄疸：T.Bil≥5mg/dl(85μ mol/L)和凝 血障碍(INR≥1.5或凝血酶原活动度＜ 40%) 腹水和脑病：由体格检查确定
P
n.s. 0.022
凝血酶原时间 41.8(30.0-47.7)
(Yasuhiro Takikawa)
ALCF:诊断实验
目前尚无单项诊断实验 肝活检：尚无单项组织病理学特性对ACLF 有诊断意义
– 模式1
• 肝细胞气球样变；玫瑰花形成；细胞内胆汁淤积
– 模式2
• 显著小管增殖；粗糙的浓缩胆栓；嗜酸性变；高度 纤维化
44 63
P
0.02 0.00 1
黄疸前有症状
隐匿发生持续时间>2w
35
12
69
31
0.00 1
0.00 1 0.00 1 0.00 1 0.00
脑水肿 腹水 肝性脑病
胆红素>16mg/L 高胆红素持续时间>10w
0 0 0
26 38
25 23 21
77 75
肝衰竭发生的时间限线
急性肝衰竭
日本 法国 中国
11(26.2) 7(16.7)
Wilson病
2(4.8)
Indian Gastroenterol 2007
诊断和鉴别诊断
ACLF综合征的临床特性
肝功能异常
– 黄疸、低蛋白血症，腹水
循环障碍
– 在ACLF中，肝硬化循环改变进一步加重；其中包括 平均动脉压（ MAP）、全身血管阻力（SVR）、肾 血流量（RBF） – MARS相关研究证明可以引起通过有效地改善ACLF 的血流动力学，提高患者生存率
慢性肝衰竭
英国 美国 AASLD
先前无肝病
1w
超急性
4w
急性
8w
亚急性
26w
慢加急肝衰竭
英国 印度 美国
慢性肝炎/ 慢性肝病
4w
6w
8w
12w
自发失代偿 慢性肝病
慢性肝衰竭的急性打击
急性打击 正常 肝脏
失代偿 器官衰竭
死亡或 肝移植
时间(年)
慢加急肝衰竭的结局
急性打击
正 常 肝 脏 失代偿 器官衰竭 死亡或肝移植
ACLF
– 在慢性肝病(先前诊断或未诊断)基础上，因 急性诱因作用，临床表现为黄疸和凝血障碍 ，4周内并发腹水和/或肝性脑病
表 慢加急性肝衰竭亚型区别
1型 病程 自然恢复可能 人工肝支持系统治疗 病死率/肝移植 快速恶化、脑水肿 有 有效 2型 缓慢恶化 有限 有限
1周
6周 3月
20%
40% 50%
大法官Potter Stewart：
原发性胆汁性肝硬化
α 1抗胰蛋白酶缺乏 免疫
Eur J Gastroenterol hepatolo 2000
丹麦ACLF病因
肝硬化病因
酒精性 α 1抗胰蛋白酶缺乏
[n(%),n=8]
7(87.5) 1(17.5)
Liver Transpl 2001
韩国ACLF病因
肝硬化病因 乙型肝炎病毒 病因不明 [n(%),n=10] 8(80) 2(20)
死亡或 肝移植
恢复到基线
时间(年)
急性和慢性肝打击
慢性肝损害 慢性肝损害
急性肝损害 急性肝损害
定义和分型
ACLF定义：英国
肝功能急剧恶化，病史超过2~4周；通常伴诱发
事件，导致临床症状急剧加重，伴有黄疸、肝性
脑病和/或肝肾综合征和高SOFA/APACHⅡ评分
非临床定义 SOFA：器官衰竭是必要 的，迟发的特性 严重性评估模糊 时间和分值变化？ 强调肝病？