高等药理学

一、名词解释

Angiogenesis（血管新生）：是从已有血管发芽生成新血管的过程。这一过程与血管内皮细胞迁移和增殖相关。

Apotosis and necrosis（凋亡和坏死）：

凋亡（apoptosis）是由于内外环境变化或死亡信号触发以及在基因调控下所引起的细胞主动死亡过程。一般表现为单个细胞的死亡，且不伴有炎症反应。

活体内局部组织、细胞的死亡称为坏死(necrosis)，它是因病理而产生的被动死亡。Incretin（肠促胰岛素）：是一类中等长度的直链多肽激素，因其最初被发现在肠道生成且具有促胰岛素分泌作用而得名。

神经保护剂：是能够减少大脑病理状况下的应激反应，降低炎症损伤，促进神经细胞再生和修复，预防、治疗脑卒中和改善脑卒中预后的一类药物的总称。

胰岛素抵抗：指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。

二、简答题

1.简述细胞色素P450在药物代谢中的作用，对临床用药和新药研发有哪些影响？同药物

代谢相关的主要是哪些亚型

（1）药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。

细胞色素P450（CYP450）是一个由结构和功能相关的基因超家族编码的同工酶所组成的超家族酶系。它参与许多内源性和外源性物质的生物转化，在调节机体与外界环境的相互作用以及保持机体内环境的稳态方面起着十分重要的作用。细胞色素P450参与药物在肝内降解的第Ⅰ相反应。

（2）通过对P450的研究与认识，对指导临床用药有以下影响：有助于合理选用药物；有助于增强疗效，减少不良反应；有助于选择合适的剂型；有助于降低患者经济负担等。

在新药开发研究早期，运用肝P450酶系技术进行体外的药物代谢研究。一方面可以预知候选药物在体内的药代动力学特性，另一方面可以预知候选药物在体内的代谢物，并通过对这些代谢物的活性和毒性研究，寻找更为安全、合理和有效的化合物以供进一步开发研究。能为新药的成功开发与否做一预测。

（3）涉及药物代谢的细胞色素P450主要为CYP1、CYP2、CYP3家族中7种重要的亚型：CYP1A2（占P450代谢药物的4%），CYP2A6（2%），CYP2C9（10%），CYP2C19（2%），CYP2D6（30%），CYP2E1（2%），CYP3A4(50%)

2.口服抗糖尿病药有哪些种类？作用机制？

磺酰脲类降糖药：内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞）；降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力）

格列奈类降糖药：抑制胰腺β细胞膜上ATP敏感的钾离子通道，抑制K+外流，导致细胞膜去极化，开放钙离子通道，使胞外Ca2+大量进入细胞内，促进胰岛素释放；但同受体的结合特征与磺脲类不同。

双胍类降糖药：减少葡萄糖输出，降低葡萄糖摄入，增强胰岛素敏感性从而降低血糖

α-葡萄糖苷酶抑制剂：在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶；阻止1,4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少；服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量。胰岛素增敏剂：针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性

3.简述阿尔茨海默病的发病机制及目前的治疗策略

AD的发生与多种因素有关，主要涉及到以下几种发病几种：

1）老年斑学说：老年斑的形成与AD的发生密切相关。

2）Aβ学说：Aβ异常沉积可引起神经元坏死，凋亡和淀粉样病变，且是老年斑的主要组成

成分，最终导致AD的发病。

3）Tau蛋白学说：tau蛋白异常磷酸化会丧失其同微管的结合能力，破坏细胞骨架系统的稳态，同时导致自身的聚集而形成神经元纤维缠结(NFT) ,是AD的另一主要损伤。

4）胆碱能学说：中枢胆碱能神经元损伤、丢失会导致乙酰胆碱（ACh）合成、储存和释放减少，从而引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的AD病。

5）免疫炎症学说：Aβ能够与神经胶质细胞受体相结合，激活脑组织中的小胶质细胞和星形胶质细胞，激活的小胶质细胞可通过炎症介质引起神经毒作用，导致神经元损伤。6）铝中毒学说：大脑内铝含量的增多，能够促进Aβ的沉积和神经纤维双螺丝的形成，从而导致AD的产生。

7）自由基学说：在脑组织老化过程中，神经元细胞膜上的不饱和脂肪酸被氧化而产生大量氧自由基，同时形成淤积，从而损伤细胞膜、细胞器，诱导神经元凋亡，导致其功能破坏，从而促使阿尔茨海默病发病。

8）钙超载学说：细胞内过高的钙水平可使钙蛋白酶（calpain）激活而引起细胞超微结构的破坏，促进tau蛋白过度磷酸化，同时造成细胞内ATP的耗竭,产生自由基,导致细胞死亡，促进阿尔茨海默病的发生与发展。

9）代谢紊乱学说：胰岛素/胰岛素受体信号级联系统功能失调可导致中枢神经Aβ的聚集和tau 蛋白发生异常磷酸化，从而导致AD的发生。同时，脂质代谢异常也是AD发病的一项危险因素。

10）兴奋性氨基酸毒性学说：谷氨酸（Glu）的兴奋性神经毒性作用可诱导细胞渗透性溶解，还能诱使神经元溃变死亡。由此导致AD的产生。

11）遗传学因素：

1、载脂蛋白E（ApoE）基因： ApoEε4 等位基因的存在双倍增加了AD发生的危险性,而且还显著增加了早发AD可能性。

2、APP 基因：App基因产生突变后,导致App 主要经β分泌酶和γ分泌酶作用裂解为Aβ,A β聚集导致老年斑形成、突触减少、神经功能失调、神经元死亡,促进阿尔茨海默病病情进展。与早发性FAD 有关。

3、早老素1(PS1)基因和早老素2(PS2) 基因：变异的PS2基因可引起细胞凋亡。Ps1和ps2基因的突变可加速神经炎斑块及神经元纤维缠结的形成，最终导致神经退行性变形成AD。12）环境因素：低教育背景、脑部损伤、血管因素等。

目前的治疗策略有：

1）胆碱酯酶抑制剂：如多奈哌齐、加兰他敏等

2）神经保护剂：

1、抗氧化剂：如VE等

2、NMDA抑制剂：如美金刚等

3）抗Aβ的治疗：

1、γ分泌酶抑制剂：如LY2411 ,575等

2、Aβ多肽疫苗：如QS-21等

3、他汀类药物：如辛伐他汀等

4）抗炎药物：如阿司匹林、布洛芬、耐普生等

4.简述细胞凋亡的死亡受体途径

死亡受体介导细胞凋亡的途径主要是通过TNFＲ、TＲAIL、Fas /FasL 诱导的，各途径主要是通过跨膜死亡受体与配体结合后将信号由胞外传递到胞内，衔接蛋白碳末端的死亡结构域与受体的DD结合后，再由执行蛋白与衔接蛋白结合激活caspase-8, 以及激活下游的caspase-3 等,进而诱导细胞凋亡。