阿司匹林(乙酰水杨酸)的制备

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根据拜耳公司的官方历史，霍夫曼的研究动力来源于他的父亲服用水 杨酸时候对药的强烈味道和副作用的抱怨。霍夫曼还有另一个著名的 成就。他用同样的方法合成了乙酰吗啡。当时的医生刚刚开始注意到 吗啡的成瘾性，霍夫曼的乙酰吗啡很快就被拜耳公司以非上瘾性吗啡 投入市场。 • Aspirin一经问世就风靡世界，成为最常用的药物之一，发现Aspirin作 用的1982年诺贝尔奖得主文尼说，全世界每年要消耗45000吨 Aspirin 。 • 近年来，随着医学科学的发展， Aspirin越来越多的新用途被逐步发现。 首先是能降低心肌缺血患者的死亡率，因此，目前以Aspirin为男女性 冠心病患者的二级预防药。另外它可增加老年人的认知功能，国外对 65岁以上7671位老年人的研究结果表明，服阿司匹林组认知功能测分 结果高于未服用药物组，且痴呆症患病率也低。临床上，阿司匹林还 对直肠癌有良好的治疗效果，还可用于治疗脚癣、偏头痛、下肢静脉 曲张引起的溃疡等。 • 需要指出的是，口服小剂量阿司匹林会引起上消化道出血以及过敏反 应仍是一个在临床上棘手的问题，尽管阿司匹林这个老药新用前途广 阔，但慎用仍是不可忽略的。
三、仪器与药品
• 仪器：250 cm3锥形瓶（烘干），10 cm3量筒（烘干），布氏漏斗，吸滤瓶， 水泵，水浴锅，温度计 • 试剂：水杨酸，冰醋酸，85％磷酸，饱 和NaHCO3溶液，浓盐酸，1％ FeCl3溶 液
物理常数
Name 水杨酸 醋酐 M 138 102.09 m.p.或b.p. /℃ 158(s) 139.35(l) 水 微 易
相关知识介绍：
• 拜耳（1863年在德国创建）一个多世纪前开发了全球最著名的止痛药——— 阿司匹林。中国是拜耳在亚洲的第二大单一市场，年销售额约为5亿欧元，拜 耳已与中方组建了12家合资企业。 • 阿斯匹林从发明至今已有百年的历史，在这100年里，它从一个治疗头痛的药 物，直至被飞往月球的“太阳神十号”作为急救药品之一。人们不断地发现 阿斯匹林的新效用，它因此被称为“神奇药”。 • 阿斯匹林的发明起源于随处可见的柳树。在中国和西方，人们自古以来就知 道柳树皮具有解热镇痛的神奇功效，在缺医少药的年代里，人们常常将它作 为治疗发烧的廉价“良药”，在许多偏远的地方，当产妇生育时，人们也往 往让她咀嚼柳树皮，作为镇痛的药物。 • 人们一直无法知道柳树皮里究竟含有什么物质，以致于具有这样神奇的功效， 直至1800年，人们才从柳树皮中提炼出了具有解热镇痛作用的有效成分―― 水杨酸。1898年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应，合成了乙酰水杨 酸，1899年，德国拜耳药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin，这就是 医院里最常用的药物——阿斯匹林。
六、思考题
1．三次抽滤操作中，目标产物分别在滤 纸上还是在滤液中？为什么？ 2．如果有人在合成中使用5.0g水杨酸和 过量冰醋酸，产物有多少？ 3．乙酰化反应中使用的浓磷酸有什么作 用？
2．阿司匹林的提纯 将粗产物转移到100 cm3烧杯中，在搅拌下慢慢加入 25 cm3饱和碳酸钠溶液，继续搅拌几分钟，直至无二氧化 碳气泡生成。减压过滤，副产物聚合物应被滤出，用5～ 10cm3水冲洗漏斗，合并滤液，倒入烧杯中，在搅拌下慢 慢加入约15 cm3HCl溶液至pH<2，即有乙酰水杨酸沉淀析 出。将烧杯置于冰浴中冷却，使结晶完全。减压过滤，尽 量抽去滤液，再用冷水洗涤2～3次，抽干水分。将晶体转 移到表面皿上晾干，称重。 3．阿司匹林的检验与红外光谱分析 取几粒晶粒加入盛有5cm3水的试管中，加入1～2滴1 ％ FeCl3溶液，观察有无颜色反应。 取少许干燥后的晶体进行红外光谱分析。
• 由于酯化反应为可逆反应，故以上反应中 所得的乙酰水杨酸产率不高。在实验中若 以醋酐代替醋酸，醋酐将与酯化反应的产 物水作用生成醋酸，从而促进酯化反应向 右进行，使产率提高。另外，加入浓磷酸 作催化剂可以加快反应．
COOH
+
OH
(CH3CO)2O
H2SO4
COOH OCCH3 O
• 乙酰水杨酸常温下为固体，微溶于水，可以通过 结晶法分离出来。但是在生成乙酰水杨酸的同时， 也生成少量的聚合物副产物。乙酰水杨酸与碳酸 氢钠反应生成可溶性钠盐，而副产物聚合物不溶 于碳酸氢钠，这种性质上的差别可用于纯化乙酰 水杨酸。 • 没有发生反应的水杨酸，可以在纯化和重结晶过 程中除去。水杨酸可与FeCl3反应生成深色配位化 合物；而乙酰水杨酸的酚羟基已被酰化，不再与 FeCl3发生反应，这种性质上的差别可用于鉴定水 杨酸杂质。本实验中采用冰醋酸和水样酸作为反 应原料。
实验结果
• 产率计算：理பைடு நூலகம்产量：2.6 g • 实际产量：？ • 产率：产率 = ？/2.6×100 % = ？
五、注意事项
1.仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理，醋酐 要使用新蒸馏的，收集139~140℃的馏分。 2.本实验中要注意控制好温度(水温<90℃),否则将增 加副产物的生成，如水杨酰水杨酸、乙酰水杨酰水 杨酸、乙酰水杨酸酐等。 3.冰醋酸和磷酸具有腐蚀性，如不慎溅在手上，可用 大量水冲洗后，再用肥皂和水充分洗涤。
溶、热
醇 易 溶
醚 易 ∞
乙酰 水杨酸
180.17
135(s)
溶
微
四、实验步骤
1．阿司匹林的制备 取250cm3干燥锥形瓶一只，先后加入2.0g水杨酸，5.0cm3 醋酐，再加入5滴85%磷酸作催化剂。将锥形瓶放在75℃左右的 水浴锅内加热，并用玻璃棒不断搅拌锥形瓶中的液体，保持该温 度15min，使反应进行得完全。加入2cm3水，在75℃左右的水浴 锅内加热20min，以除去剩余醋酸。 当乙酸蒸汽停止放出后，将锥形瓶从水浴中取出，加入20 cm3水，冷却后即有结晶生成，把锥形瓶放在冰水中以加速结晶。 如果不结晶，可用玻棒磨擦锥形瓶的内壁并将锥形瓶置于冰浴中 冷却以使结晶产生。待结晶完全后减压过滤，滤渣即为粗产品。 待滤液抽干时减慢抽滤速度，将5cm3经冰浴冷却过的去离子水均 匀地倒在晶体上，洗涤晶体，如此重复几次，继续抽吸将溶剂尽 量抽干。然后将粗产物转移到表面皿上风干。
作用机制
• 本品是不可逆花生四烯酸环氧酶抑制剂， 抑制前列腺素的生物合成。它的胃肠道副 反应 正是由于胃粘膜前列腺素(主要是PGI2) 的合成受到抑制，局部血流减少及缺血所 致。实 验表明，高浓度乙酰水杨酸能抑制 血管空中环氧酶，它同时抑制或减少了血 小板中具有强 大的血小板聚集及血栓形成 功能的血栓素A2 (TXA2)的合成，因而有抗 血小板聚集及血栓形成的作用。本品可预 防心肌梗死及动脉血栓。
阿司匹林 （乙酰水杨酸） 的制备
一、实验目的
1.学习酯化反应的基本原理 2.学习简单的有机合成及抽滤操作。
二、实验原理
• 阿斯匹林是一种止痛、退热和抗炎药。早在18世纪，人们就 已经从柳树皮中提取了水杨酸，并发现它的作用，不过它对 人的肠胃刺激作用很大。后来，人们发现了其中的有效成分 为水杨酸，并成功地合成出了替代水杨酸的有效药物——乙 酰水杨酸，并用它与添加剂配合制造了效果更好的药物阿司 匹林。 • 通过醋酸中的羧基（—COOH）与水杨酸中的羟基（—OH） 发生酯化反应就可制得阿斯匹林中的有效成分乙酰水杨酸：