生物等效性原理及原则

生物等效性试验原理和原则

1.背景

美国对药品质量监管的三项制度安排，使得它在制定和颁布行业法规方面领先于世界。首先，美国国会授予美国药典（USP）和国家处方集（NF）修订委员会制定药品及其制剂的规格、质量和纯度标准的权利。尽管USP和NF是私人机构，对美国食品药品监督管理局（FDA）没有管理权。其次，FDA也由美国国会授权，为开发和制造安全有效的药物制定法规。最后，主要由美国食品及药物管理局制定，药品生产商实施的药品生产质量管理规范，确保了药品的质量。FDA还颁布了药品的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的规范。所有新药申请（NDAs）和新药补充申请必须通过体外的测试阐明药品在体内的生物利用度，以确保各个批次的质量，通常用溶出度测试的方法。表5.1展示了各种监管法规对不同注册类型的要求。

根据联邦食品、药品和化妆品（FD&C）法案第505（b）节的规定，提交NDA或新动物药品申请（NADA）必须记录BA(21CFR 320.21(a))。如果药品获得批准，NDA药品可能随后成为参比制剂（RLD）。根据505（j）章节的规定，申请人提交简化新药申请（ANDA）或简化动物新药申请（ANADA）时必须达到药学等效，再达到生物等效，才能被视为和RLD药品治疗等效。BE是利用相对生物利用度的方法，比较仿制药和参比制剂的体内行为。（药学等效是指药品含有相同的活性成分、相同的

规格、相同的剂型和给药途径，有相似的说明书，并在鉴别、规格、质量、纯度和效力方面符合相关的要求）。

除了常规的化学、生产和质控（CMC）检测，NDA的活性原料药还应当通过恰当的方法研究其晶型、粒度分布，以及其他对质量有重要影响的特性。ANDA的申办方应该尽可能的、恰当的使用药典各论的内容，尝试重复建立RLD的重要的质量特性。当必要的信息不可获得时，申请人可以尝试依靠体外的溶出实验确保批间一致性。对于外用的皮肤给药的原料药和制剂，参照FDA公布的CMC指导原则，通常可以保证药品

BE在21 CFR 320.1中被定义为“在相似的试验条件下给以相同摩尔剂量的药物后，受试制剂的活性成分、活性分子的吸收速度和程度与参比制剂相比，无显著性差异。”FDA通常考虑用血浆中的药物浓度作为药物作用位点的浓度的替代指标。21 CFR 320.24给出了实现BE的途径。证明生物等效需要综合多项研究证据，如PK、PD、临床试验、体外实验，以及其他能证明等效的研究资料。

2.获得上市许可的等效性文件

药学等效的不同厂家的医药产品必须证明治疗等效，才可以相互替换。一些方法可以评估等效性，包括：

相对生物利用度试验（BE），检测血浆、血液或尿液等体液中的药物活性物质或一种、多种代谢产物。

比较性的人体药效学研究（PD）

比较性的临床试验

结合生物药剂学系统（BCS）的体外溶出度试验。

药品监管当局对于两种药品间展开的生物等效性研究，到底接受哪种实验方法，取决于多种因素，包括活性成分的特性、药品的特点以及开展研究的资源可及性。不管药品在哪种体液（血液、血浆、尿液）中能够检测到有意义的浓度，BE研究都应该是首选。当药物在可获得的体液中无法检测到浓度，比较性的临床研究和药效学实验可以被用于证明等

效性。如果基于BSC系统建立了体内体外相关性（IVIVC），体外测试有时也可以提供两制剂间等效性的证明。

体内等效性证据在口服药物/制剂中是很重要：监管部门要求将多种不同来源的药品与参比制剂进行等效性对比。研究必须使用上市规格的处方。对于某些特定的药品和剂型，体内研究资料，如来自BE研究、比较性临床试验和PD研究，被认为是特别重要的。当下面的因素出现时，口服制剂应考虑进行体内生物等效性试验。

具有全身作用的口服速释制剂，当符合下列一项或多项标准时：（1）可能出现严重不良反应，应明确剂量效应

（2）窄治疗窗药物，具有陡峭的剂量-疗效曲线

（3）PK复杂多变，不完全吸收或存在吸收窗，PK非线性

（4）不利的理化性质，如低溶解度、不稳定、有代谢修饰、渗透性差（5）有文献报道本药品或类似药品存在BA问题

（6）与活性成分相比，辅料比例较大

通过全身吸收发挥作用的非口服和非注射药物产品（例如透皮贴剂，栓剂）：随着时间的血浆浓度测量（BE）通常足以证明其有效性和安全性。

通过全身吸收的缓释、控释制剂：随着时间的血浆浓度测量（BE）通常足以证明其有效性和安全性。

通过全身吸收的固定组合的复方制剂（见WHO1992年第825号报告）：随着时间的血浆浓度测量（BE）通常足以证明其有效性和安全性。

非全身吸收的非溶解性药物（如用于口服、鼻腔、眼部、皮肤、直肠、阴道等）：在这些情况下，BE的概念是不适用的，应该采用比较性临床试验或PD研究来证明等效性。但是，这并不表明不需要药物浓度，以评估某些情况下非预期的局部吸收。

FDA对于不同药品和剂型的BE试验，提供的不同的治疗分类（见表5.2）

3.生物等效性试验概述

提交NDA、ANDA或补充申请，要求必须提交体内BE和BA的数据，或者通过直接检测药品在体内的BA数据，或者提交能让FDA批准减免BA试验的证据。补充申请涉及生产场地或生产过程的变更，或者处方、剂量的变化，超出原先批准的范围，或在说明书中增加新的适应症。最后一种情况可能需要进行临床试验。

在某些情况下，如果没有提交包含体内BA数据的证据，或允许BA 豁免的证据，FDA也有可能批准NDA或上文中提到的补充申请：对于某些产品，体内的BA或BE是不言而喻的。FDA会豁免这些产品提交体内BA的数据或BE试验。可以基于其他申报数据，认为药品的体内BA或BE是不言而喻的。

如果药品是只能通过注射给药的、不经肠道的溶液，或者是眼用、耳用的溶液，并且其中含有的活性成分与非活性成分药物浓度与已经批准

针对以下口服固体制剂，FDA也豁免了提交体内BA评价或内体BE 试验的要求，例如这种药物针对至少一个适应症被药物有效性研究实施计划（DESI）证明有效，或与DESI中产品相同、相关或相似（IRS）。

除非FDA对这种药品进行了评估，包括被列入橙皮书中治疗等效的药物，或存在潜在BE问题的药物。这也意味着FDA认为应对这类产品进行体内BE研究（DESI药物为缺乏实质性证据证明其有效性的药物）。

对于某些特定药品，BA的测量或BE的证据可以用体外的方法获得，以代替体内数据。如果药品可以满足下列条件之一，FDA将同意豁免药品的体内生物等效性。

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该药品与已被FDA批准的同一生产商生产的其他产品有相同的剂型，活性成分和非活性成分的比例相似，但药物剂量不同，且满足以下条件：另一产品已经进行过BA的检测，两种药物通过了经FDA批准的体外实验，并且申请人提交证据显示两种药物制剂的活性成分、非活性成分的比例是相似的（延迟释放或缓释产品除外）