蛋白质折叠问题简介
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如果你还不了解它们，请学习和复习“氨基酸侧链的结构”这一部分的内容。
NB: 在大多数的分析中，色氨酸、组氨酸和酪氨酸是疏水的。
当然，几乎所有的自复制的进化都取决于核糖体装配器的生物进化。核糖体合成多肽链 遵循下面的原则：
HN-C (H) – C (=0) –NH – C (CH2-COOH) - C (=0) – NH –C (CH2 (CH2)-CH2) –C (=O) – N – C (Ch2-CH2-CH2-CH2-NH3) – C (=O) – N –C (H) - >>>>> Protein
蛋白既是生命组成的基本构件，又是所有细胞的组成零件。它们实现了无数不同的功能， 使得细胞能够生长并繁殖。
• 酶–合成和降解 • 荷尔蒙 • 受体 • 膜蛋白
o 细胞外膜孔道蛋白 o 离子通道 o 转运蛋白 o 光合成 o ATP/能量再生 o 光受体 • 复制酶和聚合酶 • 球形蛋白–微管蛋白，鞭毛蛋白 • 纤维状蛋白– 胶原蛋白，角蛋白 • 发动机蛋白–驱动蛋白，肌浆球蛋白
如果我使用的是透明的有图案的模型，或者是Gossard教授所谓的三维图像，这些资源通过网 络或互联网都可以得到。如果我在黑板上画图进行演示，这表示我希望你们把它们记在你的笔 记本上。
在本学期的第二半，每一位同学都将要选择一项研究主题，进行课堂演讲，完成一系列的文献 回顾，形成自己的任何观点，并以论文的形式表达出来，或者是选择你认为的研究中的问题所 在。这些将会在课堂上以国际学术会议演讲的形式表达出来，因此我们将会从每一位的学术报 告中受益。
思考：为什么氨基酸序列没有分支？下周一进行讨论：
通过结构研究，我们了解了氨基酸序列；通过对氨基酸序列组合的研究，我们找到了问 题的关键点。
然而，去折叠的蛋白几乎没有任何特性！ Scrambled Eggs: Jell-O:
蛋白的性质反映了侧链的线性序列和决定其空间的因素之间的相互作用。
C. 在高度协同的三维结构中，功能依赖于序列
考虑这些蛋白质组的已公布数据……
因此复杂性估计并不太遥远…… 生命有机体中使用了多少序列？
图 1.1: 折叠的语法 是什么语言或是什么代码：
• 与人类的语言有很大的不同；成对的比较发现，单个的频率总体上是随机的， ee, qu, oo, om要远比fp, uu, zr等频繁。 • 在序列中，粗略估计，当单独的序列出现的时候，其后通常跟着成对的序列wh。
由于在解决问题的前夕，课程具有一个特定的风格；很少有这样的环境学生能有自己的思考， 从而对问题的解决作出实实在在的贡献。
没有组织去传递知识的主体。在人类的历史中，开始的时刻，团队的努力是去处理尚未解决的 问题，这需要每个人的经验、兴趣、智慧和知识。
根据目的，大多数的观点都是可以重复的。然而，我希望你们带着一系列不同的问题去阅读。 如果基本的问题还没有被解决，那么这种观点是不完整的，或者是不正确的，或者是不能正确 地被评价的。缺失了什么，错在了哪里？
C-N键长是1.33Ǻ 要比通常的C-N键长1.45 Ǻ短一些
但要比通常的C=N键长1.25Ǻ长一些
C-C键长1.53Ǻ，N--C键长1.47Ǻ 此C--N键长是1.33 Ǻ。
相邻的C==O键长是1.24 Ǻ，要比典型的碳氧双键键长1.215Ǻ稍长一些。 与部分双键特征一致
1.24
1.24
N (H2) - CH(R)- C (O) - N - CH(R) - C (O) - N - C (R) - C (O) – OH
在细胞内，这些过程是如此的精确，并且可以很好地重现，所以相同氨基酸序列的蛋白 分子具有相当多的同源三维构象来形成大量的晶体。
像这样的晶体通常用X-射线来发生衍射，可以达到1-2 Ǻ的分辨率。因此多肽链中几乎 所有的碳原子、氧原子、氮原子和硫原子在三维结构中都可以精确地定位。
大多数其它的聚合体不具有这种性质： • 聚酯 • 纤维素 • polysccharides • 脂肪酸 • 长DNA
这提醒了Pauling和Corey，肽键具有部分双键的性质，反映了在两态之间的共振。
现在，这种部分双键的性质有效地限制了围绕双键的旋转，并使得所有的四个原子，羰 基的氧原子，羰基的碳原子，氨基的氮原子和α-碳原子处于一个平面。
Pk就是分子一半处于一种状态，一半处于另一种状态时的pH值。 羰基的氧原子质子化作用稍快一些，其表观pk大约是-1。 如果是在酸性或碱性的环境下发生质子化，肽键将会水解产生氨基酸。 标准的水解体系：105o，6N的盐酸 这样肽键在通常的水溶液中是极端稳定的。例如 室温下，pH 7时，在模式蛋白中典型的肽键水解的半衰期是7年。
在18,000中三维结构已知的蛋白中，每一个蛋白多肽链准确的氨基酸序列正好都可以通 过不依赖生物化学的程序获得。然而甚至我们已知了起始的线性氨基酸序列和最终的空 间构象，我们还是不能对下面的问题给出令人满意的的回答。
• 血红蛋白多肽链形成了7段α-螺旋，它们之间通过转角和环状结构相连 • 或者为什么TIM序列形成了一种希腊钥匙β-桶结构，这种结构由α-螺旋和β-折叠 片填充而成。
• 8个微生物基因组中，平均长度大约是340个残基 • 大多数是190个残基 • 真核生物较长，因此酵母的平均长度是470个残基 5500个结构(10,800个结构域) 154个免疫球蛋白结构域 222个T4溶菌酶的结构
• Gerstein：估计有1135个代表性的结构域，无重复结构 • 所以看来达到了1200个独一无二的结构域 • 蛋白数据库中，平均长度是170个残基，结构致密的更短，为120个
大肠杆菌中每秒合成10-20个氨基酸；在哺乳动物纤维原细胞中，氨基酸的合成速率是 每秒5-10个。
细胞内，在数秒到几分钟的时间里，这些肽链迅速折叠成不连续的、高度有序紧密包裹 的结构。
对于生命有机体而言，多肽链聚合体的进化几乎肯定是一次重要的飞跃。尽管在进化的 早期，所有已知的物种编码和使用20种氨基酸与现在有很大的不同。我们并不知道为什 么是特定的20种，但我们需要了解正在使用的氨基酸的性质。
短的蛋白是什么样呢？它们的序列已经确定，很显然，非常短的序列极少是由基因编码 的。但在动物中，通常是由长链的水解产生的…… F. 可能的氨基酸序列是一个天文数字： 假定使用20种氨基酸，多肽链长度一定，从理论上可以推测，氨基酸序列不同的组合数 将是一个天文数字。 假设在多肽链的每一个位置可以使用20种氨基酸中的任何一个，那么即便是一个200个 氨基酸残基组成的小蛋白，其可能的序列组合(20200)就已经远远超过了宇宙中的所有原 子数目之和。 正是由于序列的复杂性才导致了生命有机体的复杂性。 这赋予了蛋白识别、选择和催化的特异性权力，正如形成基本成分的结构一样。 G. 氨基酸序列究竟有多么的复杂？ 大多数蛋白都使用20种氨基酸的大部分吗？答案是肯定的。
这是N-末端
这是C-末端
<1.52> <1.33> <1.45> <1.52> <1.33> <1.45>
他们正确地推断出肽键具有部分双键的特征。
画图: O = C - N - < > - O - C = N+ 平面上原子的旋转受限于双键的存在。
顺式异构体占大多数(除非是脯氨酸，反式和顺式的转换能较低).
B. 氨基酸序列决定了蛋白的性质：
二战以前，人们普遍认为蛋白质的性质是由它们的组成决定的。然而，随着Frederick Sanger(1949-1951)提出的沿着多肽链顺序分析氨基酸方法的发展，以及其后胰岛素序 列的完全确定，事实已经变得很清楚，蛋白质的性质取决于其氨基酸的序列。
典型的蛋白质： • 20种不同的氨基酸的线性聚合体，没有分支； • 一个物种所有的分子都有严格的特异的氨基酸序列，没有改变。
这个问题为什么对我们如此重要？ • 不能利用从基因序列中获得的庞大的信息 • 不能确保克隆的基因和治疗性蛋白在原核细胞中表达 • 在人类疾病治疗过程中日益重要的指挥者的角色 • 限制了我们有限地设计新蛋白的能力
本课程和你在其中的角色
本课程是本科生高级课程和研究生学术讨论的交叉。第一部分将会是通常的课堂讲解，课外阅 读和思考作业。希望能通过此部分使各位进入本领域，能够填补那些对此有了一些了解但还没 有基础的研究生的知识空白。
B. 肽平面 肽键构象的系统研究是由Linus Pauling和E. J Corey分别在20世纪30年代和40年代完 成的。他们在一系列氨基酸、小肽和氨基酸衍生物的晶体中发现了不同的键长和键角。 从这些晶体中，他们获得了氨基酸精确的键长和键角，还有二肽和三肽氨基酸之间的等 价数据。 肽链骨架的α-碳原子 正如预测的那样，单键长1.52Ǻ 然而，他们发现
人细胞色素c 甘氨酸 – 天门冬氨酸 – 缬氨酸 – 谷氨酸 – 赖氨酸 (4C’s and NH3) – 谷氨酸 – 赖氨酸 – 赖氨酸 – 异亮氨酸 – 苯丙氨酸
蛋白质折叠问题
多肽链的三维构象：
与工业上许多重要的有机聚合物不同，生物上的大多数多肽链起初与它们周围的水相或 脂相环境相互作用，折叠形成不连续的、高度有序紧密包裹的三维结构。
7.88 课堂笔记- 1 7.24/7.88J/5.48J
蛋白质折叠
学生复习： • L氨基酸的侧链和它们的pK值 • L和D型氨基酸的差异 • 肽键的平面性
课程综述： • 蛋白折叠的简介 • 本课程和你的角色 • 肽键和多Leabharlann Baidu链 • 纤维状蛋白和Pauling/Corey α-螺旋
蛋白质折叠的简介
A. 蛋白质功能的多样性：
问题并非如此简单。
由于存在20种不同的氨基酸，许多不同的化学相互作用参与了蛋白折叠，这要比普通的 聚合物复杂得多。
图 1.2: 天然环境
H. 核糖体合成多肽链：
地球上截至目前生物体内所有细胞使用的蛋白都是由复杂的机器—核糖体通过阅读遗 传密码子并合成的。
因此所有进化后的序列都是经过核糖体50 S亚基的通道后出现的。我们将在以后的专题 中详细的予以讨论。
序列和结构之间的关系是现代生物学和本课程中最基本的问题。
D. 生命有机体中有多少种蛋白？
完整基因组测序的进展使得我们可以相对精确地估计有机体使用的蛋白种类：
• 原核生物：1,600 – 5,000 • 真核生物：10,000 – 50,000
E. 生物学上多肽链长度的分布
图1.0: 蛋白长度(氨基酸) 上面的数据显示了不同的物种中多肽链长度的分布：
这称之为遗传密码的另一半。
过去40年来，尽管投入了大量的努力，我们还是不能破译这一密码子。
然而新的观点不断涌现，也许在接下来的5-20年的时间里我们可以描绘出大致的框架模 型。
不同的观点里，多肽链在空间的折叠形式多种多样。正是由于多肽链的这种能力，折叠 形成一系列不同的表面拓扑构象，同时还有：
到底是什么规律或机制指导氨基酸序列和其它的遗传信息与其它的序列和环境相互作 用，形成蛋白的三维结构，目前仍是一个谜，这也是本次课程的主题。
多肽链的基本结构
A. 肽键的稳定性 1902年Emil Fischer和Franz Hofmeister正确地描述了氨基酸残基之间的肽键。 每形成一个肽键，就有一分子水从反应物脱去。
例如，如果我们考虑 N-H酰胺质子： 质子化作用的表观pk值： -8 > -12 去质子化的表观Pk值：15 - 18.
因此即便我们知道了一个结构和功能未知的多肽链的序列，我们还是不能够预测多肽链将会 折叠形成什么样的构象。
然而，一般来说，像这些新合成的多肽链是不能够实现蛋白各种各样精细功能的。
这种能力依赖于获得的三维构象。
核苷酸的三联体密码子是遗传密码的第一半。
对于真正的基因表达，要求产生正确折叠的分子。
我们可以看出，正如我们观察到的，对于某些序列，存在强有力的证据可以表明与适当 的环境相互作用的序列可以特异性地决定蛋白的折叠。因此一定存在着某种规则决定了 线性的序列和其自身以及环境的相互作用，进而决定了蛋白质的三维构象。
我们将使用两种教材：Branden和Tooze的，色彩丰富，非常有用，充满了大量的信息，强调 凸显侧链的作用；但正是侧链的序列决定了蛋白的折叠。不仅仅是书本，一般存在的问题都是 说教，使许多一般的陈述不是真的。
对于许多的领域，都有非常多的实验材料。我们将在这些领域系统地、大量地阅读一些综述文 章，获得对这些知识的总体印象。
NB: 在大多数的分析中，色氨酸、组氨酸和酪氨酸是疏水的。
当然，几乎所有的自复制的进化都取决于核糖体装配器的生物进化。核糖体合成多肽链 遵循下面的原则：
HN-C (H) – C (=0) –NH – C (CH2-COOH) - C (=0) – NH –C (CH2 (CH2)-CH2) –C (=O) – N – C (Ch2-CH2-CH2-CH2-NH3) – C (=O) – N –C (H) - >>>>> Protein
蛋白既是生命组成的基本构件，又是所有细胞的组成零件。它们实现了无数不同的功能， 使得细胞能够生长并繁殖。
• 酶–合成和降解 • 荷尔蒙 • 受体 • 膜蛋白
o 细胞外膜孔道蛋白 o 离子通道 o 转运蛋白 o 光合成 o ATP/能量再生 o 光受体 • 复制酶和聚合酶 • 球形蛋白–微管蛋白，鞭毛蛋白 • 纤维状蛋白– 胶原蛋白，角蛋白 • 发动机蛋白–驱动蛋白，肌浆球蛋白
如果我使用的是透明的有图案的模型，或者是Gossard教授所谓的三维图像，这些资源通过网 络或互联网都可以得到。如果我在黑板上画图进行演示，这表示我希望你们把它们记在你的笔 记本上。
在本学期的第二半，每一位同学都将要选择一项研究主题，进行课堂演讲，完成一系列的文献 回顾，形成自己的任何观点，并以论文的形式表达出来，或者是选择你认为的研究中的问题所 在。这些将会在课堂上以国际学术会议演讲的形式表达出来，因此我们将会从每一位的学术报 告中受益。
思考：为什么氨基酸序列没有分支？下周一进行讨论：
通过结构研究，我们了解了氨基酸序列；通过对氨基酸序列组合的研究，我们找到了问 题的关键点。
然而，去折叠的蛋白几乎没有任何特性！ Scrambled Eggs: Jell-O:
蛋白的性质反映了侧链的线性序列和决定其空间的因素之间的相互作用。
C. 在高度协同的三维结构中，功能依赖于序列
考虑这些蛋白质组的已公布数据……
因此复杂性估计并不太遥远…… 生命有机体中使用了多少序列？
图 1.1: 折叠的语法 是什么语言或是什么代码：
• 与人类的语言有很大的不同；成对的比较发现，单个的频率总体上是随机的， ee, qu, oo, om要远比fp, uu, zr等频繁。 • 在序列中，粗略估计，当单独的序列出现的时候，其后通常跟着成对的序列wh。
由于在解决问题的前夕，课程具有一个特定的风格；很少有这样的环境学生能有自己的思考， 从而对问题的解决作出实实在在的贡献。
没有组织去传递知识的主体。在人类的历史中，开始的时刻，团队的努力是去处理尚未解决的 问题，这需要每个人的经验、兴趣、智慧和知识。
根据目的，大多数的观点都是可以重复的。然而，我希望你们带着一系列不同的问题去阅读。 如果基本的问题还没有被解决，那么这种观点是不完整的，或者是不正确的，或者是不能正确 地被评价的。缺失了什么，错在了哪里？
C-N键长是1.33Ǻ 要比通常的C-N键长1.45 Ǻ短一些
但要比通常的C=N键长1.25Ǻ长一些
C-C键长1.53Ǻ，N--C键长1.47Ǻ 此C--N键长是1.33 Ǻ。
相邻的C==O键长是1.24 Ǻ，要比典型的碳氧双键键长1.215Ǻ稍长一些。 与部分双键特征一致
1.24
1.24
N (H2) - CH(R)- C (O) - N - CH(R) - C (O) - N - C (R) - C (O) – OH
在细胞内，这些过程是如此的精确，并且可以很好地重现，所以相同氨基酸序列的蛋白 分子具有相当多的同源三维构象来形成大量的晶体。
像这样的晶体通常用X-射线来发生衍射，可以达到1-2 Ǻ的分辨率。因此多肽链中几乎 所有的碳原子、氧原子、氮原子和硫原子在三维结构中都可以精确地定位。
大多数其它的聚合体不具有这种性质： • 聚酯 • 纤维素 • polysccharides • 脂肪酸 • 长DNA
这提醒了Pauling和Corey，肽键具有部分双键的性质，反映了在两态之间的共振。
现在，这种部分双键的性质有效地限制了围绕双键的旋转，并使得所有的四个原子，羰 基的氧原子，羰基的碳原子，氨基的氮原子和α-碳原子处于一个平面。
Pk就是分子一半处于一种状态，一半处于另一种状态时的pH值。 羰基的氧原子质子化作用稍快一些，其表观pk大约是-1。 如果是在酸性或碱性的环境下发生质子化，肽键将会水解产生氨基酸。 标准的水解体系：105o，6N的盐酸 这样肽键在通常的水溶液中是极端稳定的。例如 室温下，pH 7时，在模式蛋白中典型的肽键水解的半衰期是7年。
在18,000中三维结构已知的蛋白中，每一个蛋白多肽链准确的氨基酸序列正好都可以通 过不依赖生物化学的程序获得。然而甚至我们已知了起始的线性氨基酸序列和最终的空 间构象，我们还是不能对下面的问题给出令人满意的的回答。
• 血红蛋白多肽链形成了7段α-螺旋，它们之间通过转角和环状结构相连 • 或者为什么TIM序列形成了一种希腊钥匙β-桶结构，这种结构由α-螺旋和β-折叠 片填充而成。
• 8个微生物基因组中，平均长度大约是340个残基 • 大多数是190个残基 • 真核生物较长，因此酵母的平均长度是470个残基 5500个结构(10,800个结构域) 154个免疫球蛋白结构域 222个T4溶菌酶的结构
• Gerstein：估计有1135个代表性的结构域，无重复结构 • 所以看来达到了1200个独一无二的结构域 • 蛋白数据库中，平均长度是170个残基，结构致密的更短，为120个
大肠杆菌中每秒合成10-20个氨基酸；在哺乳动物纤维原细胞中，氨基酸的合成速率是 每秒5-10个。
细胞内，在数秒到几分钟的时间里，这些肽链迅速折叠成不连续的、高度有序紧密包裹 的结构。
对于生命有机体而言，多肽链聚合体的进化几乎肯定是一次重要的飞跃。尽管在进化的 早期，所有已知的物种编码和使用20种氨基酸与现在有很大的不同。我们并不知道为什 么是特定的20种，但我们需要了解正在使用的氨基酸的性质。
短的蛋白是什么样呢？它们的序列已经确定，很显然，非常短的序列极少是由基因编码 的。但在动物中，通常是由长链的水解产生的…… F. 可能的氨基酸序列是一个天文数字： 假定使用20种氨基酸，多肽链长度一定，从理论上可以推测，氨基酸序列不同的组合数 将是一个天文数字。 假设在多肽链的每一个位置可以使用20种氨基酸中的任何一个，那么即便是一个200个 氨基酸残基组成的小蛋白，其可能的序列组合(20200)就已经远远超过了宇宙中的所有原 子数目之和。 正是由于序列的复杂性才导致了生命有机体的复杂性。 这赋予了蛋白识别、选择和催化的特异性权力，正如形成基本成分的结构一样。 G. 氨基酸序列究竟有多么的复杂？ 大多数蛋白都使用20种氨基酸的大部分吗？答案是肯定的。
这是N-末端
这是C-末端
<1.52> <1.33> <1.45> <1.52> <1.33> <1.45>
他们正确地推断出肽键具有部分双键的特征。
画图: O = C - N - < > - O - C = N+ 平面上原子的旋转受限于双键的存在。
顺式异构体占大多数(除非是脯氨酸，反式和顺式的转换能较低).
B. 氨基酸序列决定了蛋白的性质：
二战以前，人们普遍认为蛋白质的性质是由它们的组成决定的。然而，随着Frederick Sanger(1949-1951)提出的沿着多肽链顺序分析氨基酸方法的发展，以及其后胰岛素序 列的完全确定，事实已经变得很清楚，蛋白质的性质取决于其氨基酸的序列。
典型的蛋白质： • 20种不同的氨基酸的线性聚合体，没有分支； • 一个物种所有的分子都有严格的特异的氨基酸序列，没有改变。
这个问题为什么对我们如此重要？ • 不能利用从基因序列中获得的庞大的信息 • 不能确保克隆的基因和治疗性蛋白在原核细胞中表达 • 在人类疾病治疗过程中日益重要的指挥者的角色 • 限制了我们有限地设计新蛋白的能力
本课程和你在其中的角色
本课程是本科生高级课程和研究生学术讨论的交叉。第一部分将会是通常的课堂讲解，课外阅 读和思考作业。希望能通过此部分使各位进入本领域，能够填补那些对此有了一些了解但还没 有基础的研究生的知识空白。
B. 肽平面 肽键构象的系统研究是由Linus Pauling和E. J Corey分别在20世纪30年代和40年代完 成的。他们在一系列氨基酸、小肽和氨基酸衍生物的晶体中发现了不同的键长和键角。 从这些晶体中，他们获得了氨基酸精确的键长和键角，还有二肽和三肽氨基酸之间的等 价数据。 肽链骨架的α-碳原子 正如预测的那样，单键长1.52Ǻ 然而，他们发现
人细胞色素c 甘氨酸 – 天门冬氨酸 – 缬氨酸 – 谷氨酸 – 赖氨酸 (4C’s and NH3) – 谷氨酸 – 赖氨酸 – 赖氨酸 – 异亮氨酸 – 苯丙氨酸
蛋白质折叠问题
多肽链的三维构象：
与工业上许多重要的有机聚合物不同，生物上的大多数多肽链起初与它们周围的水相或 脂相环境相互作用，折叠形成不连续的、高度有序紧密包裹的三维结构。
7.88 课堂笔记- 1 7.24/7.88J/5.48J
蛋白质折叠
学生复习： • L氨基酸的侧链和它们的pK值 • L和D型氨基酸的差异 • 肽键的平面性
课程综述： • 蛋白折叠的简介 • 本课程和你的角色 • 肽键和多Leabharlann Baidu链 • 纤维状蛋白和Pauling/Corey α-螺旋
蛋白质折叠的简介
A. 蛋白质功能的多样性：
问题并非如此简单。
由于存在20种不同的氨基酸，许多不同的化学相互作用参与了蛋白折叠，这要比普通的 聚合物复杂得多。
图 1.2: 天然环境
H. 核糖体合成多肽链：
地球上截至目前生物体内所有细胞使用的蛋白都是由复杂的机器—核糖体通过阅读遗 传密码子并合成的。
因此所有进化后的序列都是经过核糖体50 S亚基的通道后出现的。我们将在以后的专题 中详细的予以讨论。
序列和结构之间的关系是现代生物学和本课程中最基本的问题。
D. 生命有机体中有多少种蛋白？
完整基因组测序的进展使得我们可以相对精确地估计有机体使用的蛋白种类：
• 原核生物：1,600 – 5,000 • 真核生物：10,000 – 50,000
E. 生物学上多肽链长度的分布
图1.0: 蛋白长度(氨基酸) 上面的数据显示了不同的物种中多肽链长度的分布：
这称之为遗传密码的另一半。
过去40年来，尽管投入了大量的努力，我们还是不能破译这一密码子。
然而新的观点不断涌现，也许在接下来的5-20年的时间里我们可以描绘出大致的框架模 型。
不同的观点里，多肽链在空间的折叠形式多种多样。正是由于多肽链的这种能力，折叠 形成一系列不同的表面拓扑构象，同时还有：
到底是什么规律或机制指导氨基酸序列和其它的遗传信息与其它的序列和环境相互作 用，形成蛋白的三维结构，目前仍是一个谜，这也是本次课程的主题。
多肽链的基本结构
A. 肽键的稳定性 1902年Emil Fischer和Franz Hofmeister正确地描述了氨基酸残基之间的肽键。 每形成一个肽键，就有一分子水从反应物脱去。
例如，如果我们考虑 N-H酰胺质子： 质子化作用的表观pk值： -8 > -12 去质子化的表观Pk值：15 - 18.
因此即便我们知道了一个结构和功能未知的多肽链的序列，我们还是不能够预测多肽链将会 折叠形成什么样的构象。
然而，一般来说，像这些新合成的多肽链是不能够实现蛋白各种各样精细功能的。
这种能力依赖于获得的三维构象。
核苷酸的三联体密码子是遗传密码的第一半。
对于真正的基因表达，要求产生正确折叠的分子。
我们可以看出，正如我们观察到的，对于某些序列，存在强有力的证据可以表明与适当 的环境相互作用的序列可以特异性地决定蛋白的折叠。因此一定存在着某种规则决定了 线性的序列和其自身以及环境的相互作用，进而决定了蛋白质的三维构象。
我们将使用两种教材：Branden和Tooze的，色彩丰富，非常有用，充满了大量的信息，强调 凸显侧链的作用；但正是侧链的序列决定了蛋白的折叠。不仅仅是书本，一般存在的问题都是 说教，使许多一般的陈述不是真的。
对于许多的领域，都有非常多的实验材料。我们将在这些领域系统地、大量地阅读一些综述文 章，获得对这些知识的总体印象。