亨廷顿舞蹈症概述

亨廷顿舞蹈症概述
摘要
亨廷顿舞蹈症（HD）是由携带了更多扩增的多聚谷氨酰胺的突变亨廷顿蛋白所造成的。

在神经细胞的水平，野生型亨廷顿蛋白功能的丧失与突变亨廷顿蛋白毒性功能的获得被认为是亨廷顿病的病因。

进一步而言，兴奋性毒性，多巴胺毒性，代谢损伤，线粒体功能紊乱，细胞凋亡以及自体吞噬涉及于亨廷顿病的渐进性病理发展过程。

尽管提出了多种治疗策略，目前对于这种破坏性的神经退行性病变还没有有效的治疗。

随着对亨廷顿病的病理机制的进一步认识，以及相关技术的进一步发展，我们可能会找到一种有效的治疗方案。

1.简介
亨廷顿舞蹈症（HD）是一种渐进性的常染色体显性的神经退行性病变，是由在亨廷顿蛋白基因的CAG三核苷酸序列发生扩增所致（>35个重复序列）。

这就使亨廷顿蛋白N末端带有一个扩增的多聚谷氨酰胺束（形成突变亨廷顿蛋白）。

亨廷顿病最显著的特征是不能控制的舞蹈样运动，痴呆，精神异常，以及早期死亡，这通常发生在中年时期。

这些症状与在纹状体的中等棘状神经元（神经细胞）更倾向于发生退行性病变密切相关，当然这种病变在晚期也会累及其它脑区。

2.神经退行性病变的机制
野生型亨廷顿蛋白（htt）被认为具有许多细胞内的功能，比如蛋白运输，囊泡转运，与细胞骨架的锚定等。

当它发生了突变（加上了一个扩增的多聚谷氨酰胺束），亨廷顿蛋白将赋予一个新的对细胞具有毒性的功能（毒性功能的获得），同时原有的功能丧失（野生型功能的丧失）。

相关的胞内信号通路的失调包括蛋白酶的活化[1]，蛋白质错折叠与蛋白质降解途径的抑制[2]，转录失调，轴突运输的干扰[3]，以及突触功能紊乱[4]。

由突变亨廷顿蛋白介导的细胞内功能紊乱逐渐造成在不同脑区的神经元发生神经退行性病变与死亡，这包括纹状体。

已经发现多种机制涉及于亨廷顿病的病理过程，诸如兴奋性毒性，多巴胺毒性，代谢损伤，线粒体功能紊乱，细胞凋亡以及自体吞噬。

2.1 皮质纹状体功能紊乱与兴奋性毒性
纹状体接收来自整个大脑皮质的兴奋性谷氨酸能信号输入，因此在亨廷顿病中所表现的纹状体神经元选择性的易损性可能归因于它们接收了大量的谷氨酸能信号输入，以及（或者）是由于这些细胞所表达的谷氨酸受体类型的特殊性。

大多数中等棘状γ氨基丁酸投射神经元表达有高水平的NMDA（N—甲基—天门冬氨酸）受体NR2B亚基，这增加了受体通道的渗透性，同时决定着它对甘氨酸，Mg2+阻塞以及通道失活时间的敏感性。

在体外研究支持这一假说，这项研究发现将突变亨廷顿蛋白与NMDA受体亚基NR1A与NR2B共表达（同时表达于同一细胞），可以增强兴奋性毒性细胞死亡，同时也出现了凋亡特征[5]。

进一步而言，
突变亨廷顿蛋白多聚谷氨酰胺扩增可以干扰野生型亨廷顿蛋白与PSD-95蛋白的相互作用，造成NMDA与KA（kainate，红藻氨酸盐）受体的敏感化，促进谷氨酸介导的兴奋性毒性[6]。

此外，来自对亨廷顿病YAC小鼠模型纹状体中等棘状神经元的研究表明代谢性谷氨酸受体5（mGluR5）与NR2B谷氨酸受体涉及于突变亨廷顿蛋白介导的兴奋性毒性与细胞死亡[7]。

总体而言，包围在纹状体神经元周围的胶质细胞可以除去在细胞外的谷氨酸，从而保护神经元免受损伤。

然而，在亨廷顿病R6/1与R6/2小鼠的纹状体与大脑皮质，主要的星形胶质细胞谷氨酸转运体（GLT1）与谷氨酰胺合成酶的mRNA水平下降了[8]，说明胶质细胞的保护能力受到了损伤。

进一步研究发现突变亨廷顿蛋白积累于亨廷顿病小鼠模型与病人的大脑的胶质细胞的核内，减少了谷氨酸转运体的表达水平[9]。

虽然如此，对于在胶质细胞中的突变亨廷顿蛋白是否以及如何造成亨廷顿病病症，还不是很清楚。

最近，在主要是在星形胶质细胞表达有N末端突变亨廷顿蛋白的转基因小鼠模型[10]，它们出现了一些类似于亨廷顿舞蹈症病人的特征，暗示胶质细胞的突变亨廷顿蛋白对于亨廷顿病病理学变化具有重要作用。

2.2 黑质纹状体功能紊乱与多巴胺毒性
一些研究表明在亨廷顿舞蹈症，黑质纹状体投射神经元存在着退行性病变[11, 12]。

科学家也在多巴胺能纹状体神经元发现了突变亨廷顿蛋白聚集物[13]。

因此，黑质纹状体功能紊乱可能涉及亨廷顿病中运动与认知功能缺陷。

此外，在体外与体内研究也表明DA（多巴胺）本身可以增强多聚谷氨酰胺的毒性。

一项研究表明低剂量的多巴胺能与突变亨廷顿蛋白协同作用而激活c-Jun蛋白，这是一个促细胞凋亡的转录因子[14]。

另一项研究显示在亨廷顿病过多巴胺能的小鼠模型，突变亨廷顿蛋白的聚集大大加速了[15]。

2.3 代谢功能紊乱与线粒体损伤
早在20世纪80年代，临床观察[16, 17]发现在亨廷顿病病人存在着外周重量减轻，大脑葡萄糖利用缺陷，这就提出了一个假说认为在亨廷顿病，细胞的能量代谢受到了损伤。

在亨廷顿病病人死后的脑组织，线粒体三羧酸循环的酶类存在着缺陷。

值得注意的是，降低的复合物II（琥珀酸—泛醌还原酶）的表达水平与复合物II/III的活性只见于亨廷顿病病人的纹状体，而不是大脑皮质或者小脑[18-20]。

目前认为，线粒体功能可以直接被突变亨廷顿蛋白损伤[21]。

突变亨廷顿蛋白积累于细胞核内，与许多转录因子相互作用，造成基因转录失调。

它也被发现可以改变PGC-1α与p53蛋白的转录活性，这两种蛋白能通过它们的转录活性间接调节线粒体的功能[22-24]。

此外，突变亨廷顿蛋白能影响神经元的线粒体运输。

在体内，突变亨廷顿蛋白特殊的N末端片段更倾向于与线粒体结合，影响线粒体的运输[25]。

2.4 细胞凋亡与自体吞噬
突变亨廷顿蛋白是好几种半胱天冬酶与钙蛋白酶的底物。

在那个降解过程之后，它可以形成具有毒性的N末端片段。

早期研究使用一种称为TUNEL （transferase-mediated deoxyuridine triphosphate-biotin nick end labeling，转移酶介导的三磷酸脱氧鸟苷-生物素刻痕末端标记）的方法在亨廷顿病病人纹状体识别了类似凋亡样的细胞[26-29]。

然而，科学家没有在各种亨廷顿病转基因小鼠的神经元中看到细胞凋亡。

直到最近，随着亨廷顿病转基因猪模型的建立，我们才能明显地观察这一现象[30]。

自体吞噬是一种非特异性的长周期胞质蛋白，蛋白复合物，或者受损的细胞器的降解途径。

它可能促进亨廷顿蛋白的降解与聚集物的清除。

作为支持这一假说的证据，雷帕霉素[31]（一种自体吞噬激活剂）以及雷帕霉素的好几种小分子增强剂[32-34]能增强突变亨廷顿蛋白的清除并减少它们的毒性。

同时，从体内模型探讨突变亨廷顿蛋白是否损伤了自体吞噬途径是非常重要的。

现已发现，突变亨廷顿蛋白没有改变一些亨廷顿病转基因小鼠模型中LC3蛋白（微管相关蛋白1轻链3）的水平，说明自体吞噬活性没有发生变化[35]。

3.治疗
目前，一种主要的对抗亨廷顿病的治疗方法是通常的神经元保护策略，阻止由于兴奋性毒性应激所产生的氧化应激与谷氨酸应激。

这些研究包括辅酶Q10，能量缓冲液肌氨酸，抗氧化剂维生素E，抗炎症与抗凋亡抗生素二甲胺四环素等等[36]。

只有辅酶Q10与肌氨酸是唯一将进行临床III期试验的药物。

另一种策略针对突变亨廷顿蛋白本身。

很明显，突变亨廷顿蛋白导致了亨廷顿舞蹈症。

在一种可诱导型亨廷顿病小鼠模型，当突变亨廷顿蛋白表达被认为停止时，疾病的进程将会终止，甚至会恢复正常[37, 38]。

其余的研究关注于RNA干扰（RNAi），选择性靶向和降解亨廷顿蛋白mRNA 的反义DNA寡核苷酸，可减轻突变亨廷顿蛋白毒性的HDAC（Histone Deacetylase，组蛋白去乙酰化酶）抑制剂，以及干细胞研究。

然而，由于缺乏有效的方法，我们还有很长一段路要走。

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