新药研发概述

从天然活性物质中 筛选获得先导化合物
在药物发展的早期阶段，利用天然产物作为治疗手段几 乎是唯一的源泉。时至今日，从动植物和微生物体内分 离鉴定具有生物活性物质，仍然是先导物甚至是药物的 重要组成部分。因所获得天然活性物质的来源不同，又 划分为三种途径：
从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化 合物
有机药物的化学结构修饰 同步测试 实训项目
药物化学研究的中心问题之一，是设计并合成 具有预期药理作用的化合物，即研制新药。其基本 思路是：在提高筛选命中率的前提下，发现活性化 合物，运用药物构效关系规律，寻求新的显效结构 或结构类型，预计和获得高效低毒的新药。研究这 些问题的内容和方法，便是新药研发的基本途径和 方法，简称新药设计(Drug Design)。
先导化合物(Lead compound)又称原型物 (prototype)是通过各种方法或手段确定的具有某种生 物活性的化学结构。通俗地讲：已知有某种活性，并且 可以用来作为进行结构修饰与结构改造的模型，从而以 其为基础获得预期药理作用的药物。
先导化合物的发现有多种途径，经过对近二百年 药物化学发展过程总结，可以归纳出八条途径。
第一节 先导化合物的发掘
科学合理地发现或发明新药的首要过程是药物分子设 计：指通过科学的构思和科学的方法，提出具有特定药 理活性的新化学实体(new chemical entities, NCE) 或新化合物结构，即新分子实体（new molecular entilies, NME），简称新药设计（Drug Design ）, 因此先导化合物的发掘便成为现代新药研究的出发点。
从天然活性物质中筛选获得先导化合物 随机与逐一筛选及意外发现先导化合物 在生命基础过程研究中发现先导化合物 在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物 由受体结构或配体-受体结合模式推测、发掘先导化合物 研究药物的副作用发现先导化合物 从现有药品的总结研究中发现先导化合物 以药物合成中间体作为先导化合物
实例分析
青蒿素(Artemisin分ine析)：是这从是黄利用天然植物发掘先 花蒿植物(ACHr3temi导si物a a，n开nu发le药)分物的一个典型例H 子CH。3 天 H离 对 氯3C 的恶喹O含性耐OO有疟药O 过原株氧虫具CH键作有3 的用抑然疟明内倍快制青 作 ： 酯半，作蒿 用 过 经萜特用素 复 氧 硼内别，的 发 键 氢酯是对缺 率 还 化，对人点 较 原 钠是 高 成 还H3生 。 醚 原C 物构键成OH利效，半OO用关活缩O 度系性醛低研丧仍和究失保HH 抗表。持 体 型R为毒的=还性抗-原H很疟青O低先蒿R，导素因化而合活或性成物性 酯明为，， 化显新利半 成提结用缩 青高构对醛 蒿，类其的 酰药羟 酯物基 等动甲化力醚合学青化物性蒿成，质O 素蒿生也甲物有CH醚活所3 进 抗为R行疟=蒿结药-甲wk.baidu.com构。H醚改3 造开发改但了善 青很， 蒿多这 素有些 作效化 为的合 抗物 疟均 先已导发化展合成物药仍物在，深
新药的研究与开发简介
知识目标：
了解新药开发的基本思路、方法以及新技术 学习目标 了解有机药物化学结构修饰的基本原理和氨甲化、
醚化及药物分子开环和环化等其他化学结构修饰方法
理解先导化合物优化的主要工作内容 理解成盐、成酯、成酰胺修饰的类型、基本方法
掌握新药开发的基本途径 掌握先导化合物、前药、软药的概念 掌握先导化合物发掘的基本途径与优化的基本方法 掌握有机药物化学结构修饰的目的与基本方法
实际上，新药研发包含药物分子的探索和研究， 动物非临床实验研究，临床治疗和效果验证，药用 剂型的设计，药用剂量范围的确定，医药生产申请， 副作用的调查，药物临床再评价等诸阶段，其中新 药设计即药物化学的研究范围则限于药物分子的探 索和研究阶段，包括两个过程：先导化合物的产生 和先导化合物的优化。上述过程包含了全新药物分 子从头设计和现有药物分子的结构改造或修饰。
从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物 从微生物的代谢产物中发现生物活性物质获得先导化合物
从陆地上动植物体内提取、 分离天然活性物质获得先导化合物
我国有悠久的历史，中草药和丰富的医药遗产，是发 现先导物的宝库，民间治疗疾病的偏方、验方，也是由 天然物质获取先导物的来源。利用这种途径发现的药物 有许多，如作为新的抗癌药倍受重视的紫杉醇(Taxol)， 最早从紫杉树的针状叶子里被提取出来的，还有吗啡、 可卡因、阿托品、咖啡因、利血平等等。
入地研究中。
随机与逐一筛选 及意外发现先导化合物
随机与逐一筛选及意外发现曾是获得先导化合物 的最大来源，目前仍为一个可靠来源。其方式为对 从特有或稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物以 及低等动植物体内分离天然生物活性成分，对有机 化工产品及其中间体进行普筛，虽然有相当大的盲 目性，但却可以得到新结构类型或新作用特点的先 导化合物。
从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物
这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋 中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物， 以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在海 洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很 好材料。
从微生物的代谢产物中 发现生物活性物质获得先导化合物
这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。 自1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代 谢产物被发现有生物活性物质，如洛伐他汀 （Lovastatin）是从土曲霉菌的发酵产物中分离出的一 种胆固醇生物合成抑制剂。尤其在当今的后基因组时代， 科学家能够利用微生物的基因情报对微生物进行改良， 从而能够控制微生物的发酵过程，最有效的产生出所需 要种类的发酵产物。
能力目标：
能写出新药开发基本途径，先导化合物、 前药、软药的定义，先导化合物发掘的基 本途径与优化的基本方法，有机药物化学 结构修饰的目的与基本方法
学习目标
能应用结构修饰的基本原理与方法解决药 物临床应用出现的问题
能解释药物结构修饰前后的不同点和对其 临床应用的意义
本章结构图
新药的研究与开发简介 先导化合物的发掘 先导化合物的优化