药物设计学51页PPT

杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和
烷化剂等都属于此类。具有
高张力的三元环或四元环内
酯或内酰胺类也具有类似作
主要共价结合方式：烷 用。这种作用常常形成长期
基化作用、酰基化作用、 磷酰化作用
的药理作用剂毒理效应，如 抗癌药、抗寄生虫药、化疗 药、抗生素、杀虫剂等。
药物的主要共价结合方式
非键相互作用
持续时间短，利于 中枢神经系统药物 的作用
亲和力和内在活性都大的药物为激动剂，亲和力大而 无内在活力者为拮抗剂。激动剂与受体结合并引起受体 构象的改变，产生生理效 应，而拮抗剂不产生构象改 变，不产生生理效应。因此经过适当的结构修饰就可将 某些作为激动剂的内源性活性物质改变成拮抗剂。
占领活化学说
该学说认为对同一受体，
激动剂与抑制剂的区别为
FK-888
倍它米松
醋酸甲基泼尼松龙
第二信使的产生及作用
cAMP cGMP Ca2+ IP3 NO
受体
受体的结构
具有弹性的三级或四级结构 的内嵌蛋白质。具备下列特 征：a.三维实体的可塑性， 能与激动剂（拮抗剂）发生 迅速和可逆的结合。b.三维 结构具有特异性，但非绝对。
受体的分类
质膜受体 胞内受体
第二信使
电的刺激
内源活性物质
内源性活性物质，作为细胞间信号转导的第一信使，是药物调控设计的 靶向部分。它包括神经系统内源性物质，内分泌系统的内源性物质和局部激 素等。
从化学角度看，内源性活性物质可以分为含氮类和甾体类。含氮类内源 性调节物质有多肽类、氨基酸、生物源胺、乙酰胆碱等分子。 以下介绍近年来研究较为深入的几种内源性物质： （1）生物活性多肽：有特殊的空间构象，与靶器官上的受体分子有专一的 识别过程。 如 新房利钠肽（ANP） （2）核苷及核酸：目前的抗病毒药物中，一半以上是核苷类化合物，如齐 多夫定。抗肿瘤药物中的一部分也是核苷类药物。 （3）甾体类内源性物质：一般称为胞浆受体。包括：雌激素、雄激素等。 （4）内源性调节因子：包括生长因子（肝细胞生长因子类、表皮生长因子 类）、细胞因子（肺表面活性物质、白细胞介素）等。
同一分子中的两个不同作
用点。未被药物占领的受
R*
体有两种状态：非活化态R
和活化态R*，两者之间存
在动态平衡。
R
激动剂
激动剂-R*
拮抗剂
拮抗剂-R
诱导契合学说
是根据底物与酶相互作用时，酶的构象受底物的影 响（诱导）二发生改变而提出的该理论同时也适用 于同样是蛋白质的受体的作用，与酶类似，受体作 用部位的蛋白质弹性三维实体具有较大的可塑性， 当特定的三维空间结构的药物与受体相互接触时， 由于分子间各种作用力的相互影响，诱导受体作用 部位的构象发生某些更适应与药物相契合的可逆性 改变，同时药物本身也受受体构象的诱作用下发生 某些变化，最终导致二者契合，形成药物-受体复合 物，引起整个受体分子构象改变，从而产生药理效 应
药物设计学
第二节 分子药 理学基础
知识要点
掌握药物结构的分类，取代基变化与生物活 性的关系。
掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的 关系
熟悉信号转导过程及相关内容
摘要
信号转导与疾病机理研究 药物与受体作用的化学本质
药物与受体之间Leabharlann Baidu相互作用力 药物与受体相互作用的动力学模型
药物生物活性与化学结构的关系
药物
受体
受体功能
2.信号转导
放大器系统
效应器系统
1.识别并结合配基、 药物等
3.间接产生相应 的生理效应
产生效应
从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答,不仅是一 个信号转导过程,更重要的是将信号进行逐步放大的过程。
药物与受体之间的相互作用力
D+
R
DR
E
药物 受体 药物-受体复合物 活性
不需要较高的能垒
1.静电作用
a.离子键 b.离子-偶极及
偶极-偶极相互作用 c.诱导作用 d.氢键
2.立体相互作用
3.疏水作用
a.离子键： 一般酸性药物的pKa越小，在生理pH条件下电离生成阴离
子的离子化程度越高。含氨基的碱性药物的pKb越大，在生 理条件下越易离解为阳离子。 b.离子-偶极及偶极-偶极相互作用：
离子-偶极的相互作用一般比离子键小的多，且多属于近程 力，键能的大小随两者之间的距离的增加而迅速降低。另外 由于偶极矩是向量，电荷与偶极的取向会加强或减弱药物受体的结合，影响药物-受体的作用强度。偶极-偶极的相互 作用的大小取决于偶极的大小、他们之间的距离和相互位置。 c.诱导作用：
诱导作用多为吸引作用，强度与两个分子间的距离有关。 d.氢键：
药物结构的分类 取代基变化和生物活性的关系 药物与受体的（立体）互补性
信号转导
受体
信号转导途径有两个层 次，第一是将外部信号 转换成内部信号途径， 即信号转导途径。第二 层次的含义是外部信号 转换成内部信号后从哪 个途径引起应答。
信号转导分 子
信号转导分子分类
生物大分子的结构信号 蛋白质、多糖、核酸 物理信号 光、电、磁 化学信号 第一信使---内源活性物质
通道性受体 乙酰胆碱受体 GABA受体 G-蛋白偶联受体 肾上腺素受体 阿片受体 催化性受体 蛋白激酶 尿甘酸环化酶
也可分为
神经递质受体 激素受体 药物受体 免疫受体
乙酰胆 碱受体
受体特点
有限结合力 适度的亲和力 配基专一性 靶组织的专一性 亲和力与生物活性相关 需有内源性配基
是由两个负电性原子对氢原子的静电引力学说形成的，是 一种特殊形式的偶极-偶极键。氢键的键能比共价键的弱， 比范德华力强。氢键也可视为静电作用，但氢键具有方向优 先性。
药物与受体相互 作用的动力学模型
占领学说 诱导契合学说 占领活化学说
占领学说
认为药物的作用强度与受体被药物的分子占据的数 目成正比，受体分子被占据的越多，药理作用的强度越 大。进一步发展为亲和力与内在活性学说，认为受体药 物相互作用的分两步进行：首先药物与受体结合生成复 合物，药物的复合物引发受体产生内在活性。
通过识别，二者之间以共价键或者非键作用生成相应的 不太稳定的中间复合物（DR），继而进一步产生相应的生 物活性。
共价键
作用力最强，难以形成，
某些化学物质（药物、
一旦形成也不易断裂， 毒等）可以与生物大分子
药物产生持久的或不可 逆的效应
（受体蛋白或酸）不可逆地 构成共价键，对酶来讲是不 可逆抑制作用。 如：有机磷