抗生素生长促进剂综述

抗生素生长促进剂综述
杨昆，温小生，陈会敏，宋洁，王锴，汪旭
甘肃农业大学动物医学院动物医学专业，甘肃兰州（730070）
E-mail：yangkun_84@
摘要：本文主要介绍了抗生素生长促进剂的使用情况和发展趋势，并阐述其促生长机制及其对人畜的危害。

随着欧盟2006 年1 月在动物饲料中全面禁用抗生素生长促进剂, 寻找抗生素的替代产品已成为行业研究的重点。

本文结合世界各国对禁用抗生素生长促进剂的应对措施，从中得出这一规定对我国饲料和畜禽养殖业的启示。

关键词：抗生素生长促进剂，促生长机制，危害，替代产，欧盟
抗生素是一种微生物的代谢产物，这种化合物对许多其它微生物(细菌、真菌、立克氏体、病毒、支原体和衣原体等)有抑制作用或有害作用。

动物食品中的抗生素残留是一个摆在人们面前的、不容回避的现实问题,动物食品的安全不仅直接关系到人类的健康也会影响出口创汇,因此必须引起高度的重视。

抗生素作为饲料添加剂开始于20世纪50年代初，其目的是促进生长，改善饲料利用率，降低死亡率和改善繁殖性能。

饲用抗生素包括抗生素促生长剂和用于加药饲料的抗生素。

后者主要用于治疗，即动物在疾病状态下使用的饲料，可以在有兽医处方的情况下加入某些抗生素。

抗生素生长促进剂是在食用动物饲养中广泛使用的可以提高动物生产效率的抗生素饲料添加剂。

长期以来，抗生素生长促进剂应用于畜牧业生产取得了良好的效果，极大地促进了畜牧业的发展! 1996 年全世界抗生素饲料添加剂的用量已经占全部饲料添加剂用量的45.8%，抗生素生产总产量的50%左右用于畜牧业。

但是由于持续低水平饲喂抗生素，抗生素生长促进剂造成的细菌耐药性、畜产品药物残留、过敏中毒反应以及“ 三致作用”等危害日益明显严重。

特别是直接威胁到人类的健康与安全，抗生素生长促进剂的使用越来越受到人们的关注和许多国家的限制。

欧盟将从2006 年1 月起禁用抗生素生长促进剂(AGP) 。

发生在人类的抗药性事件引起了消费者的恐慌,迫使畜禽养殖业不得不改变其生产方式。

AGP 的禁用不仅会影响欧盟的畜禽养殖业,而且也会影响其它地区的畜禽养殖业。

1、抗生素生长促进剂的使用
应当说自从20世纪40年代抗生素问世以来，抗生素为维护人和动物健康建立了不可磨灭的功勋。

在动物中使用抗生素与人使用抗生素的历史几乎同步，特别是抗生素作为生长促进剂在畜牧业发展中发挥了重要的作用。

到20世纪70年代达到了顶峰。

抗生素在畜牧业中全方位的推广使用给畜牧业带来了一场革命，使大规模工厂化养殖成为可能。

由于养殖规模不断扩大，养殖成本不断降低，使动物产品的数量成倍增加，生产的成本也在近20年中下降了几倍。

美国和其他一些发达国家在畜牧业中使用抗生素生长促进剂至少已经有50多年的历史。

Moore 等 (1946年)和Jukes等（1950年）首次报告了在家禽和猪的饲料中添加抗生素生长促进剂对生产效率可以产生有益的影响。

但是，几乎与使用抗生素生长促进剂同时，有关抗生素生长促进剂负面影响的报告也不断地提出。

1951年，在用火鸡进行
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链霉素饲喂试验后，Starr 等人首次提出了在食用动物可以产生抗生素耐药性的报告。

Bames （1958年）和Elliott等（1959年）使用抗生素生长促进剂水平的抗生素喂鸡，也报告了可以产生与四环素有关的耐药性。

1969 年Swann在给英国议会的一份报告中表示了对人类病原体产生耐药性的关注，并建议禁止在动物饲料中使用亚治疗水平的抗生素。

2001年，Greko 提出，有证据表明，可能存在有抗生素耐药性基因的菌群，并且可以这种耐药性可以由动物转移给人类。

2002年，Aarestrup报告，在20世纪80年代，全世界致病菌就对许多抗生素都产生了耐药性。

据美国2002年的一份调查显示，在美国市场上出售的肉鸡中，有63%检出致病性弯曲杆菌，有16%检出沙门氏菌。

在这些分离出来的病原菌中，90%的弯曲杆菌和34%的沙门氏菌对一种或多种医学临床上使用的抗生素产生了耐药性。

因此，作为一种预防性措施，许多人都建议减少或禁止在食用动物中使用抗生素。

1997年，世界卫生组织（WTO）发表了一份关于在食用动物中使用抗生素药物影响的报告，建议各国政府采取积极的措施，减少在食用动物中使用抗生素!并监测抗生素使用和耐药性产生的情况。

关于使用抗生素生长促进剂，WTO提出，如果必要，可以通过立法限制抗生素生长促进剂的使用，对使用抗生素生长促进剂进行风险评估。

WTO 还提出，应当对食用动物进行常规的健康管理，以避免预防性使用抗生素!抗生素应当仅限于治疗时按照处方使用，并告戒我们要防止食用动物可能成为对抗生素有耐药性菌群（主要是肠球菌）的贮主，并将这种耐药性由食用动物转移给人。

欧洲国家特别是丹麦和欧盟虽然使用抗生素生长促进剂的时间比较早，使用也比较普遍，但是，对抗生素生长促进剂危害的认识也早，从政府、消费者到生产者都高度关注，非常重视，抗生素生长促进剂的使用不断减少。

1986年，瑞典全面禁止在畜禽饲料中使用抗生素，成为第一个不准使用抗生素作为生长促进剂的国家。

随后禁止在饲料中使用促生长抗生素的国家有丹麦、德国和芬兰，被禁用的有阿伏霉素、泰乐霉素、螺旋霉素和弗吉尼亚霉素。

1993年，英国报告从食用动物中分离出抗糖肽的肠球菌（GRE）。

这个结果使人大感意外，因为糖肽并没有被批准用于治疗动物感染。

但是，糖肽类抗生素阿伏霉素（avoparcin）被用做抗生素生长促进剂。

对这个报告作出的反应是：1995年，用从常规和有机家禽饲养场得到的分离物进行了一项关于阿伏霉素耐药性的研究。

研究结果导致禁止使用阿伏霉素做抗生素生长促进剂。

1995年，丹麦禁止在饲料中使用阿伏霉素。

禁止使用阿伏霉素的原因主要是出于对可能引起GRE动物贮主及其可能造成公共卫生问题的的关注。

1997年，欧盟委员会在所有欧盟成员国中禁止使用阿伏霉素做饲料添加剂。

1998年1月，丹麦禁止使用抗生素生长促进剂维吉尼亚霉素。

1998年2月，丹麦的养牛和养鸡生产者决定像养猪生产者对育肥猪一样，也自愿停止使用所有的抗生素生长促进剂。

1999年7月和9月，欧盟委员会禁止使用其他几种抗生素生长促进剂，因为这些抗生素（泰乐菌素、螺旋霉素、杆菌肽和维吉尼亚霉素）也用于人类并认为有不可接受的职业性中毒的风险。

1999年12月，丹麦养猪业自愿在体重35kg以下的猪停止使用其余所有的抗生素生长促进剂。

1999年，欧盟委员会的科学指导委员会(Scientific Steering Committees)发表了关于微生物对抗生素的抗性和人类健康问题的报告。

SSC的报告对饲料抗生素的抗药性问题从生态学的角度分4个部分进行了考虑：人类、动物、植物和土壤、还有水。

这4个部分的共有因素
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是：抗生素、细菌和微生物抗生素抗性的编码基因。

SSC提出了关于饲喂促生长抗生素的准则供欧洲委员会考虑。

目前，多数的欧洲条例已经禁止把多数抗生素类的饲料添加剂用于促生长的目的。

现在，这些被禁用的化学药品和抗生素只能在有执照兽医的建议下为了处理疾病或健康问题而使用于家禽饲料。

因此，从2000年1月起，丹麦的抗生素只限于按处方用于治疗动物疾病。

在家禽业仍允许使用抗球虫药。

欧盟委员会计划到2006年，在欧盟成员国全面停止使用其余的所有抗生素生长促进剂，包括离子载体类抗生素。

我国的抗生素工业起步较晚，抗生素作为饲料添加剂的应用也较晚。

从20世纪70代中期开始，才有目的地利用低剂量抗生素饲养食用动物。

这几年我国平均每年已有约6000t抗生素用作饲料添加剂。

1999年我国农业部发布了109种兽药在动物性食品中最高残留限量标准,2002年12月又进行了修订;2001年月11月修订《兽药管理条例》,对兽药的规范使用作了明确规定;发布《禁止在饲料和动物饮用水中使用的药物品种目录》,2001年农牧发[2001]20号“关于发布《饲料药物添加剂使用规范》的通知”规定了57种饲料药物添加剂的适用动物品种、适用阶段、适用剂量、停药期和注意事项。

同年颁布执行的《中国兽药典》也首次规定了20多种兽药的停药期;2002年4月发布了《食品动物禁用的兽药及其它化合物清单》。

2003年4月为进一步做好出口肉禽养殖用药管理工作又发布了第265号公告。

2. 抗生素生长促进剂的作用
抗生素生长促进剂对动物的生长促进作用是显而易见的，也是为生产实践所充分证实的。

近几年来，人们对抗生素生长促进剂作用的机理进行了广泛深入的研究。

口服摄入抗生素可以促进家禽和其他动物的生长与效率。

为什么会出现这种影响，成为人们研究的热点。

因为有些抗生素不能被肠吸收，所以必然将作用机理的研究集中到肠上。

Ｃｏａｔｅｓ等（１９５５）很早就证实，口服抗生素对无菌动物没有生长促进作用，把生长促进作用机理的研究集中到抗生素与肠道菌群的关系上。

因此，可以用抗生素生长促进剂对肠道菌群的直接作用解释减少对营养的竞争，降低抑制生长的微生物代谢物。

在无菌动物还发生有抗生素生长促进剂的其他作用，包括减少肠的大小。

这部分原因可能是由于在没有来源于微生物发酵的肠腔短链脂肪酸而不能发生粘膜细胞的增生。

Jukes 等 (1956)、Franti 等(1972) 和 Anderson(1999)都用使肠壁和绒毛固有层减薄解释使用抗生素生长促进剂增强营养消化率的作用。

最后，减少机会病原菌和亚临床感染也与使用抗生素生长促进剂有关系。

值得注意的是，注射细菌代谢产物如脂多糖或免疫介导物如白细胞介素-1 可以模拟出降低有常规菌群而在饲料中没有抗生素动物的效率。

这说明宿主对菌群的反应具有重要意义。

2.1．胃肠道菌群
脊椎动物的胃肠道中含有多种多样特殊的菌群，这些菌群中有多达５００种细菌，每克结肠内容物或粪便中的细菌总数达到１０１０～１０１２个。

这些菌群可以影响胃肠道的免疫生理学、营养以及保护过程的变化，对单胃动物的全身健康、发育和性能产生深刻的影响。

在胃肠道中，共生的细菌可以与宿主竞争营养、产生毒性化合物并且可以引起免疫／炎
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性反应。

人们需要对２个领域进行进一步研究：①测定在商品生产条件下动物健康和性能的最佳菌群（即要发现代价最小而好处最大的菌群）；②研制促进最佳菌群发展的方法。

在出雏或出生前，家禽和猪的胃肠道中是无菌的。

在出雏或出生后，来自环境、母体（哺乳动物）以及日粮中的细菌几乎立即定植于胃肠道。

出生后５～６ｈ时，动物粪便的菌群数就可以达到每克粪便细菌总数１０９～１０１０个。

需氧和兼性厌氧菌包括大肠杆菌、乳酸杆菌以及链球菌都在出生后立即定植。

虽然开始时细菌总数数量不大，每毫升消化物在１０２～１０５个之间，但是，以后数量迅速增加，并且在一段时间后，组成稳定的菌群。

这些细菌包括类杆菌、双歧杆菌和梭状芽孢杆菌。

随着动物的生长，每群细菌数迅速增加。

据报道，在仔猪出生后１～１０ｄ，食管、胃、十二指肠、空肠和回肠中的乳酸杆菌数增加１０倍。

不同种类的细菌选择在胃肠道的不同部位定植，而且并不是所有的部位都定植数量一样多的细菌。

例如，由于胃和近端小肠的ｐＨ值比较低和消化物通过的速度快，猪的胃和近端小肠含有的细菌数比大肠少（每克消化物含有细菌总数１０３～１０５个）。

在胃和近端小肠，耐酸性的乳酸杆菌和链球菌占主导。

回肠中含有的菌群要多得多，并含有大量的细菌细胞（每克消化物含有细菌总数１０８～１０个）。

由于消化物通过的速度缓慢，大肠（盲肠和结肠）中甚至含有更多的细菌细胞（每克消化物含有细菌总数１０１０～１０１２个），其中９９％以上是严格的厌氧微生物。

在家禽出生的第１周中，嗉囊、十二指肠和回肠中肠球菌和乳酸杆菌占主导，在盲肠中有大量的大肠杆菌肠球菌和乳酸杆菌。

第１周后，在整个盲肠中的菌群稍微复杂一些，大部分是兼性厌氧菌，而在整个嗉囊和十二指肠中为乳酸杆菌。

２～3周后，才建立起稳定的肠道菌群。

2.2．胃肠道菌群的利弊
正常的胃肠道菌群可以为动物提供许多好处，是动物正常生长发育所不可缺少的。

一是可以阻止病原菌和其他非固有细菌定植。

多数人认为，居留在胃肠道的菌群可以通过分泌抗微生物化合物如有机酸，直接刺激免疫系统以及与病原菌竞争营养和防止粘附于黏膜表面抑制病原菌的定植。

二是可以刺激胃肠道发生宿主防御，包括形成黏液层、单细胞层以及固有层，在上皮下构成免疫细胞系统。

三是菌群分泌的营养可以为宿主所利用，这些营养包括短链脂肪酸、氨基酸以及维生素Ｂ和维生素Ｋ。

尽管胃肠道菌群有以上好处，但是，也给动物健康和性能造成不良影响。

除了免疫损害外，还包括竞争营养，产生毒性氨基酸分解产物，降低对脂肪的消化力以及需要增加黏液分泌和肠细胞更新。

2.3．控制胃肠道菌群
就动物生产而论，最重要的是确定对动物最适宜的菌群，然后通过控制胃肠道菌群以获得期望的最适宜菌群。

可以用许多方法来改变胃肠道菌群使其有益于动物的健康和生产，包括添加抗生素、微量元素、有机酸、益生素、酶制剂、中草药和香料提取物饲料以及其他物质。

在对抗生素使用没有法律限制的地方，通过日粮添加抗生素调节胃肠道菌群是最常用的方法。

如用猪进行为期２５年超过１０００次的生长试验证实，抗生素可以使幼猪的生长率提高１６．４％，饲料转化率提高６．９％。

生长和肥育猪也都有显著的改善。

可以
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推定，抗生素通过减少胃肠道中细菌总数和／或细菌种类数量发挥影响。

最近进行的一项试验研究表明，相对于没有抗生素的日粮，抗生素处理减少了细菌种类和细菌总数，其中包括乳酸杆菌。

3、超量抗生素残留对人类健康的危害
目前,抗生素应用广泛,用量也越来越大。

由于以下几个方面的原因,造成了抗生素的残留:不遵守休药期,超量使用抗生素,没有使用国家法定药物,肉品加工过程中使用抗生素,饲料加工和运输过程受到污染。

抗生素残留对人类健康的危害的主要表现有:
3.1急慢性毒性作用
一般兽药残留浓度很低,加上人们的食用数量有限,大多数药物并不会因残留而引起急性毒性作用。

但如果添加的兽药没有受到严格控制,有少数人由于吃了含有药物残留的组织而发生急性中毒的情况。

如轰动一时的香港数人吃了含有盐酸克伦特罗的猪肺而发生急性中毒的事件。

许多兽药或添加剂都有一定的毒性,如果长期吃用含有这些药物的动物性食品,就有可能产生慢性中毒。

3.2变态反应
过敏和变态反应是一种与药物有关的抗原抗体反应。

一般来说,只有先天特异质的人才会出现这种反应。

这可能与某些酶缺陷有关,因而具有遗传性。

这种引起超过生理标准范畴的异常反应,与药物剂量大小无关。

由于机体处于敏感性增高状态,导致机体产生不良后果,表现为皮疹、浮肿、血压下降、呼吸困难、吐泻,严重者出现休克乃至死亡。

在兽药中,青霉素、磺胺、四环素及某些氨基糖甙类抗生素潜在的威胁较大。

3.3 三致作用
三致作用即致畸、致癌和致突变作用。

某些药物因可能引起三致作用,对人产生潜在性危害而备受关注。

许多国家在食品中不允许有任何量已知的三致化合物存在,尤其是不允许具有潜在致癌活性的药物存在。

这些药物的残留,能通过肉、蛋、奶而进入人体,从而威胁人的健康。

3.4 菌群失调
在正常情况下,人体肠道内存在大量的、种类繁多的寄生菌群,它们大多数是非致病菌,少数是条件致病菌。

一般说来,它们处于平衡状态,能与人体相互适应。

如果人们长期食用含有抗生素的肉制品后体内敏感菌群将被杀灭或抑制,而耐药菌群却大量繁殖,从而打破原来的平衡状态,导致长期腹泻或营养不良,严重时还可造成耐药菌感染,给临床治疗带来困难。

3.5 细菌耐药性
耐药性是指微生物在其生存和生长的环境中，当遭遇抑制其生长的抗生素达到一定水平时，或对抗生素敏感菌造成死亡威胁时，微生物仍能顽强生存的固有的一种特性。

该特性可通过直接接触，即通过动物与动物之间或动物与人类之间的接触传播，也可通过间接接触的方法，即通过食物链和饮水传播。

随着贸易日益全球化，畜禽及畜禽加工产品
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（肉蛋奶）可从某一地区流向世界的任意一个地区，而这些对抗生素具有耐药性的菌群也将随着贸易的全球化在全球范围内广泛传播。

据统计，１９９８年美国所生产的２．５万吨抗生素中，４０％以上都用于动物养殖生产，主要是以亚治疗剂量添加到动物饲料中。

其产生的作用有：①肠道微生物菌群数量减少；②消化道问题减少；③肠壁变薄；④节省了代谢能，尤其是用于肠道免疫的代谢能；⑤促进动物的生长，改善饲料利用效率。

然而，几十年来，由于兽医和养殖者过高地强调了抗生素的作用，将抗生素看成是所有疾病的一剂神药，因而导致了抗生素的过度使用。

抗生素在动物饲料和养殖业的过度使用掩盖了动物生产养殖系统中不良的卫生和管理条件，从而又进一步加剧了动物生产养殖系统对抗生素的依赖。

业已证明，耐药性是使用抗生素的必然后果，无论是在什么场合使用，是使用治疗剂量，还是使用亚治疗剂量，只要使用抗生素，就不可避免地要产生耐药性。

抗生素的消耗量与耐药性的产生之间存在着极其紧密的联系。

在欧盟，阿普拉霉素（ａｖｉｌａｍｙｃｉｎ）是用于肉鸡生产的主要抗生素，几乎每只鸡都用，但不用于养猪生产。

肉鸡对阿普拉霉素的耐药性随着其使用量的增加而增加，也随着其使用量的减少而减少，自１９９８年停止使用后，肉鸡对阿普拉霉素的耐药性显著降低。

从图１可以看出，随着阿普拉霉素的停止使用（１９９８），肉鸡体内耐阿普拉霉素的粪肠球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｉｕｍ）的数量大大减少；未观察到猪对阿普拉霉素的耐药性，这是因为阿普拉霉素从未在养猪生产中使用。

自20世纪40年代抗生素广泛应用以来,对一种或多种抗生素具有耐药性的细菌不断出现。

自1957年日本首次发现耐药性细菌以来,目前世界上几乎各个国家均有细菌耐药性的报道。

经常食用低剂量抗生素残留的食品会使细菌产生耐药性。

许多国家的学者证实,在动物性食品中存在的耐药菌,如烹调不当,这些耐药菌将会通过食物链传递给人,从而加速了“超级细菌”的产生。

虽然耐药因子的传递频率只有10-6,但是由于细菌数量大、繁殖快,耐药性的扩
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散蔓延仍较普遍,而且一种细菌可以产生多种耐药性。

4. 抗生素生长促进剂的发展趋势
4.1 抗生素生长促进剂的使用将日益受到限制
虽然在畜牧业中使用抗生素生长促进剂已经有很长的历史，而且对提高畜禽生产效率发挥了很重要的作用。

但是，使用抗生素生长促进剂带来的负面影响对人类的安全造成了严重的威胁，遏制抗生素生长促进剂的使用势在必行。

从全世界看，在食用动物中限用、禁用抗生素生长促进剂已经成为一种发展趋势。

在1997年，联合国粮农组织（FAO）就要求停止或禁止使用抗生素生长促进剂。

1998 年12月又提议在10年内淘汰抗生素饲料添加剂。

2004年，WTO、FAO和世界动物卫生组织（OIE）联合召开了一次专题讨论会，讨论了非人用抗生素的使用和抗生素的耐药性问题。

讨论会的报告建议，在食用动物生产中停止使用也用于治疗人类疾病的抗生素生长促进剂，直到进行风险评估后认为对人类健康没有影响后才可以使用。

报告还建议，进行国家水平的风险评估研究，建立监测制度，对抗生素生长促进剂的使用和食用动物细菌的耐药性情况进行监测。

有关国际组织和发达国家对抗生素在动物饲料中使用的限制越来越严格，特别是不准将人用抗生素用于动物。

从发展看，在食用动物中禁用限用抗生素生长促进剂已经成为世界共识，是大势所趋。

我国对在食用动物中使用抗生素也不断加强了监督管理，最大限度地减少对食品安全和人类健康的威胁。

近几年来，除了制修订法律法规、建立健全监督检验体系、开展残留监控工作外，还不断对残留的限量作出规定。

1994年，农业部第一次发布了42种兽药在动物性食品中的最高残留限量。

1997年，农业部又发布了47种兽药在动物性食品中的最高残留限量。

1999年，农业部再次对限量标准进行了修订，共规定了109种兽药在动物性食品中的最高残留限量。

2001年，农业部颁布了《饲料药物添加剂使用规范》，严格地将连续使用的饲料添加抗生素和短期添加的品种区分开来，详细规定了饲用抗生素的适用畜禽品种、用法用量、休药期等。

2002 年，农业部重新修订发布兽药在动物性食品中的最高残留限量，使规定限量的兽药达到134种。

同时，农业部还公布了37种禁用和限用兽药清单，其中禁用29 种，限用8种，主要是抗生素类药物。

虽然我国作出了很大的努力，但是由于我国畜牧业饲养方式落后，法律法规不健全，标准不完善，抗生素生长促进剂使用混乱，食品安全意识不强，检测方法和检测能力不适应，遏制饲用抗生素的使用还任重道远。

4.2 抗生素生长促进剂替代产品的研究
随着欧盟2006 年1 月在动物饲料中全面禁用抗生素生长促进剂, 寻找抗生素的替代产品已成为行业研究的重点。

在寻找抗生素替代产品时应考虑产品的实用性、对动物生产性能改善的效果、安全性以及是否符合政府的法规等因素。

在今后相当长的时期内,实用性和对动物生产性能改善效果方面的因素将一直左右人们选用抗生素替代产品的决策。

而安全性和政府法规方面的因素对饲料添加剂的进一步限制作用将很快产生效果。

在今后10 年内, 欧盟计划将采用严格的标准对所有饲料添加剂的安全性、质量和使用效果进行审查。

所以对抗
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