骨质疏松研究进展_孙志香

综 述 骨质疏松研究进展

孙志香,张振鹏,吴　静

(中南大学湘雅医院内分泌科,湖南长沙　410008)

中图分类号:R591 文献标识码:A 文章编号:1006-1703(2005)02-0110-04

收稿日期:2004-12-14;修回日期:2005-01-11

原发性骨质疏松症是以骨量减少,骨组织的显微结构发生改变,以松质骨骨小梁变细、断裂、数量减少,皮质骨多孔和变薄为特征,以致骨的脆性增高,易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。在临床上表现为腰背疼和病理性骨折,主要发生在中老年

人,尤其是绝经后妇女中,发生率高达60%以上。原发性骨质疏松症分为2种亚型,即I 型和Ⅱ型。I 型又称绝经后骨质疏松症,Ⅱ型为老年性骨质疏松症。随着人口老年化的进程,骨质疏松发生率呈逐年上升趋势,成为中老年骨痛、骨折及骨折致残的主要原因之一。本文综述近年来骨质疏松研究进展进行。

1　病因病理研究进展

通常,人们从峰值骨量获得及净骨丢失率两方面,来探讨骨质疏松的发病机理

[1]

。一般来说,低

峰值骨量结合高骨丢失率可导致骨质疏松,而激素如雌激素、甲状旁腺激素(PT H )、降钙素、活性维生素D 、甲状腺素等的调控因素、营养因素(如摄钙量低、微量元素缺乏、维生素缺乏等)、物理因素(如活动与负重、日光等)、种族和遗传因素、年龄和性别因素和妊娠因素等,都与骨质疏松有关[2]。

雌激素缺乏可导致绝经后妇女骨质疏松,这已成为大家的公识。而低负荷则是产生骨质疏松的另一个重要因素

[3]

。其生物力学机制是机械负荷

降低,使骨的应变低于骨塑形阈值,因而骨量减少,在生物学机制方面表现为骨重建过程异常,骨吸收明显大于骨形成。

目前,人们对骨质疏松的研究已深入到分子生

物学水平,并在其基因遗传学研究上取得了可喜的成果。如法国国家健康与医学研究院的科学家研

究发现,一个负责运送磷酸盐和钠的N TP2a 基因若异常,将使磷酸盐从体内流失,从而导致骨质疏松和肾结石。日本歧阜县国际生物研究所对1500名年龄在65-70岁妇女的“转化生长因子-β1(TGF -β1)”基因的碱基排列和血液中雌激素的浓度以及骨密度等进行了调查。结果发现,有两个碱基对闭经后骨量的减少起到了重要作用。我国医学遗传学专家在骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征

遗传家系研究中发现,低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)基因突变是该综合征的病因,该家系中携带此突变基因,但未发病个体的骨密度,显著低于正常人。

此外,维生素D 受体基因、I 型胶原基因和雌激素受体基因和IL -6基因等编码的蛋白质,都参与了调控骨代谢活动,因此对这些基因的研究现在已成为骨质疏松研究领域的热点。其中,I 型胶原基因在不多的研究中,就极其显著地表现出与骨量的相关性;雌激素受体基因与骨转换的关系也与临床雌激素水平下降引起的高骨转换率相吻合,因此有必要对这两种基因进行系统的研究。

骨转换是极其复杂的生理过程,需要许多激素、细胞因子及细胞协同完成。其中任一环节的变化,都影响骨量的获得和骨转换的平衡,而每一环节显然都受控于基因,而受控于多基因的可能性要比单基因大。因此,要从基因角度探讨骨质疏松问题并对它的发生做出预测,就必须对多基因及基因多态性进行全面研究[4]

。

冰岛遗传解码公司对该国200多个家族进行了分析,其中每个家族都包含多名骨质疏松症患

者。分析结果显示,一些家族中的患者在人类20号染色体一个区域上具有遗传共性。在此基础上,研究人员识别出了一个称为骨形态发生蛋白基因2(BMP2)的相关基因,并发现该基因的三个变种或者说三个不同“版本”,会增加骨质疏松症发病风险。携带这三个“版本”中的任何一种,都有可能使人患骨质疏松症的风险增至正常人的3倍。这些研究不仅有望为治疗骨质疏松症找到新的药物靶标,也有可能用于开发新型诊断手段,以便及早发现潜在高危患者并采取相应预防措施。

2　临床表现研究进展

通常骨质疏松多发生在绝经后女性中,而男性骨质疏松症的发病率大大低于绝经后的女性[5],故以往对男性骨质疏松症的研究远不及对女性的重视。近几年的研究成果表明,青年时期的男性比女性虽能达到更高的峰值骨量,骨量丢失的起始时间也明显晚于女性,但男女两性都有一个与年龄增长相应的骨丢失过程,即老年性骨质疏松症(Ⅱ型)。男性骨质疏松症与女性骨质疏松症有很多相似之处,但在病因学、病理学和流行病学等方面,仍有明显的性别差别。65岁以上的男性普遍存在程度不等的骨质疏松,其严重并发症是骨折[6]。在美国,大于65岁的男性髋骨骨折的发生率为0.4%-0.5%,相应年龄的女性发生率为0.8%-1%[7]。在北欧的髋骨骨折发生率男女比为1∶2,在南欧及其他地区,髋骨骨折的发生率在两性中均相对较低。在世界范围内所有髋骨骨折的患者中,约30%为男性,1990年为51万,预计到2025年男性髋骨骨折的人数将增加到116万人,而这一上升趋势在亚洲将更加突出。Cooper报道50岁以上男性在一生中的髋部、椎体和前臂骨折危险度为13. 1%,而女性为39.7%。Neill报道[8],欧洲19个国家36个中心15570例50-79岁人群椎体骨折的男性患病率为20%。我国有关男性骨质疏松症的患病率,据上海地区徐尚忠报道,60岁以上男性为13.9%;北京地区吴青报道为13.4%(腰椎);沈惠良报道为23.8%(腰椎)。

男性骨质疏松的临床表现为:(1)年龄在60-65岁以上;(2)患者可有腰疼或四肢关节骨疼,也可有四肢无力、疲劳感,以及体型改变、身材变矮、驼背等;(3)患者有过度饮酒、吸烟和少运动等不良生活习惯;(4)在轻微外力作用下造成腕部、脊椎或髋部的骨折。男性骨质疏松后发生的髋部骨折,其发生率高于脊椎骨折和腕部骨折,包括股骨颈骨折和粗隆间骨折[9]。

3　药物治疗进展

3.1激素替代疗法　激素替代疗法(H RT)应用很广,效果确切,但长期应用可能会导致子宫出血,使用不当也会增加乳腺癌的发生率,主要适用于绝经妇女骨质疏松症的预防[10]。H RT应用至今有70多年历史,已公认雌激素对骨具有保护作用。雌激素能抑制骨吸收,减少骨量丢失,增加脊柱骨密度达2%-4%,对骨质疏松症有预防作用。以往研究主要针对绝经早期妇女,以骨密度为观察治疗有效性的终点,但对于雌激素预防骨折的作用,以及雌激素和孕激素对许多其他组织包括乳腺、子宫和心血管的影响和较少发生的严重深静脉血栓(DV T)等不良反应,尚缺乏长期前瞻性研究加以阐明。

为了评估绝经后妇女使用H RT的利弊,美国国家卫生研究院(NIH)开展了一项妇女健康倡议(w omen’s health initiative,WH I研究),研究自1993年开始,预计2005年结束。随访至2002年7月时,由于H RT组患者虽然双髋部和椎体骨折危险性降低了1/3,结肠癌的发生率降低了37%,但是乳腺癌的发生率却增加了26%,而且冠心病、脑卒中和肺栓塞危险均有增加,总体上弊大于利,因而研究提前终止。

WH I研究同时提出,上述结果不一定适用于较低剂量的或其他剂型的口服雌激素或孕激素或经皮吸收的雌激素(经皮吸收更接近于内源性性激素的生理及代谢特征)等,且研究不能分辨是雌激素还是孕激素对乳腺癌及动脉硬化性疾病产生上述影响。WH I另一部分针对子宫切除妇女的研究,患者单独应用结合雌激素一日0.625mg,目前已进行5年多,由于尚难权衡其利弊而继续按原研究计划进行。

3.2二膦酸盐　早在20世纪70年代,二膦酸盐就用来治疗骨质疏松症,80年代已经系统地应用于临床,逐渐成为一类重要的防治骨质疏松症的药物。其治疗骨质疏松症的机理主要是作用于破骨细胞,可通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收:(1)抑制破骨细胞前体的分化和聚集,抑制破骨细胞形成;(2)破骨细胞吞噬双膦酸盐,导致破骨细胞凋亡;(3)附着于骨表面,影响破骨细胞活性;(4)干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号;(5)通过成骨细胞介导,降低破骨细胞活性。双膦酸盐类药物的侧链基团可调节上述作用。不同双膦酸盐类药