磺脲类药物对心血管系统影响

●综述●

作者单位:210002南京军区总医院内分泌科(王燕燕);南京医科大学第一附属医院(陈家伟)

磺脲类药物对心血管系统影响的进一步探讨

王燕燕　陈家伟

2型糖尿病患病率随肥胖、活动减少、血脂蛋白异常、老龄化等而明显增加,这一人群又是心血管疾病、高血压和脑卒中的高危人群,因此必须小心权衡药物治疗尤其是长期治疗的益处和潜在的危险。本文对糖尿病磺脲类药物治疗的安全性作一综述,旨在探讨磺脲类药物对心血管系统的影响。

一、历史回顾

磺脲类药物用于糖尿病治疗已有40年,是首先出现的治疗单纯依靠饮食控制和运动不能控制血糖的2型糖尿病患者的口服降糖药,有大量文献描述其安全性和有效性。大约在最初的药物(氨磺丁脲、甲磺丁脲、氯磺丙脲)出现25年后,降糖效力更大的第二代磺脲类被应用于临床,是医生最常处方的口服降糖药,几乎没有特异性不良反应,耐受性好。关于此类药物的安全性可追溯到30年前美国大学组糖尿病

课题研究(U G DP )的资料〔1〕

,这个长期前瞻性的随机试验研

究评价了1027名2型糖尿病患者降糖药物对预防和延迟血管并发症的有效性,结果发现糖尿病用甲磺丁脲(D860)治疗组其心血管病死亡率较安慰剂组明显增加。虽然就这些结果的解释存在相当大的争论〔2〕,同时临床上也缺乏合适的可以替代的口服治疗糖尿病的药物,故临床医生未考虑该研究的结果,但U G DP 的结果为所有磺脲类药物需警惕心血管并发症所致死亡提供了根据。

二、磺脲类药物的作用机制

磺脲类主要作用于胰岛β细胞膜上的磺脲受体(SUR ),后者与A TP 依赖性钾离子通道(K ATP 通道)相连,并与葡萄糖代谢产生的A TP 一起作用,促使K ATP 关闭,导致细胞膜去极化,激活蛋白酶C 和(或)钙调蛋白类激酶,开放钙离子通道,使钙离子流入细胞浆内,从而导致胰岛素分泌。近年的研究发现,不同的磺脲药与SUR 结合的蛋白质分子量及亲和力有差别,此外,磺脲类的组织选择性也受到关注。

SUR 除存在于胰岛β细胞外,还见于其他组织,如心脏、血

管、脑等,对心血管系统的SUR 激活可能会有不利影响,如使血管阻力增加等。磺脲类对β细胞的组织特异性越高,可能对心血管系统的影响越小。

三、磺脲类药物对心血管系统的影响

目前已从2型糖尿病的动物实验中得到磺脲类药物治

疗对心血管的安全性问题的资料〔3〕

。研究者们正重新评估

磺脲类药物对心血管系统可能的副作用,如心律紊乱、增加心肌梗死面积、血管收缩、体重增加、血胰岛素水平增高、血管活性受损及使血管成形术的不良预后增加等。

1.心脏保护新概念———缺血预适应:近年来,人们正在

关注一种能保护缺血心肌,而无须心脏停搏的心脏保护新概念。这个概念通过心肌自身拥有的抗缺血机制来实现。内源性心脏保护机制的触发因素似乎是缺血本身,所以这个过程被命名为“缺血预适应”。事实上,在某些患者中,心肌梗死前呈现的心绞痛与减少梗死面积、保护左心室功能、降低住院病死率有关,这可能与缺血预适应有关。

2.K ATP 的作用:磺脲类药物通过关闭K ATP 通道促进胰

岛β细胞释放胰岛素而降低血糖水平〔3,4〕。然而,K ATP 通道

可介导缺血预适应〔5〕;K ATP 通道的开放可加快心肌细胞复极

化,使钙离子内流减少,也可经Na +2Ca 2+交换增加而增加

Ca 2+排出,从而减轻Ca 2+超载对心肌的损伤。另一方面,胞

浆内Ca 2+水平降低,心肌收缩力下降,A TP 能量物质消耗减

少,均有利于缺血/再灌注心肌的存活〔6〕。

3.磺脲类对K ATP 的阻断作用:动物实验表明,磺脲类通

过阻断心血管K ATP 通道从而消除缺血预适应,使保护心肌

的生理性适应措施受抑制〔7〕,损害心肌功能的恢复并且增加最终的心肌梗死面积〔3〕。K ATP 通道对家兔缺血/再灌注心肌

作用的实验表明,单纯缺血/再灌注组的心肌梗死范围为

32.3%时,K ATP 通道开放剂Cromaklin 可降低心肌梗死范围

至23.3%,而其阻断剂格列苯脲可取消Cromaklin 的心肌保护效应〔8〕。新钾通道开放剂二氮嗪衍生物BPDZ79对大鼠离体主动脉的扩血管作用实验显示,在K ATP 通道抑制剂格列苯脲存在的情况下,BPDZ79和二氮嗪引起的大鼠离体主

动脉舒张作用明显减弱〔9〕。以上格列苯脲对心肌的影响值

得临床进一步深入研究。

4.磺脲类对心血管系统的其他影响:近年来许多研究表

明磺脲类是血管收缩剂并损坏血管活性。接受磺脲类治疗的糖尿病患者,经直接血管成型术治疗急性心肌梗死后的长

期随访表明,其增加死亡危险〔5〕,住院死亡率增加〔10〕。磺脲

类也伴有引起体重增加的倾向,增高胰岛素水平,故可增加高血压的发生,增加动脉粥样硬化形成并增加心血管事件。英国前瞻性糖尿病研究(U KPDS )报告,随访3年,格列苯脲治疗2型糖尿病可使体重平均增加4.8kg ,如用氯磺丙脲体重平均增加3.5kg 。进一步分组分析发现,与仅用饮食控制相比,磺脲类治疗的患者体重指数和血压测定值均升高。

磺脲类最新药物格列美脲(G limepiride)是一个更具选择性K ATP通道阻滞剂。与其他磺脲类一样,它通过与SUR蛋白结合后调节K ATP通道活性,但结合的蛋白不同,其他磺脲类与SUR的相对分子质量140000的亚单位结合,而格列美脲却与相对分子质量65000亚单位特异性结合。格列美脲结合受体蛋白快,解离更快,因此与膜受体相互作用的时间较短。因为格列美脲与β细胞独特的结合方式,所以不象其他磺脲类药物,其对血管平滑肌细胞的K ATP通道的影响不明显。实验证明,该药将非胰腺活动降至最小,它无收缩人类外周血管的作用,且不抑制二氮嗪诱导的人前臂血管床扩张〔7〕,表明它与心血管K ATP通道没有相互作用,有可能减少不良的心血管反应。

迄今为止,磺脲类对心血管的安全性尚不能定论,有些资料表明用磺脲类药物治疗并不增加心血管事件的危险〔11〕,但对有心血管疾病患者,糖尿病的治疗应首先着眼于增强胰岛素的敏感性,如适当运动、饮食控制、减轻体重、应用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物等,需用磺脲类药物尽可能使用小剂量,短效作用类制剂。

参　考　文　献

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(收稿日期:2000205217)

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