肿瘤靶向制剂简介

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细胞膜
PI3K-AKT信号通路
MAPK/ERK信号通路
细胞
血管新生 VEGFR、PDGFR、FGFR是调节血管新生的三个酪氨酸激酶。
作为抗肿瘤靶点的酪氨酸激酶
药剂科临床药学
靶向的 酪氨酸激酶受体
VEGFR
代表药物 阿帕替尼、索拉菲尼、瑞戈非尼、舒尼替尼
EGFR（ErbB1）
HER-2/neu(ErbB2) PDGFR FGFR3 C-Kit FLT-3 RET c-Met
活性形式
下游信号通路激活
至少50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶。 酪氨酸激酶与配体结合后，下游信号通路被激活，调节肿瘤的生长、迁移
和血管新生。
酪氨酸激酶激活后下游信号通路
药剂科临床药学
血管新生与肿瘤生长紧密相关
药剂科临床药学
血管新生指在已存在的毛细血管的基础上形成新的血管的过程。 肿瘤细胞若要生存，就须依赖毛细血管获得生长所需的氧气和营养物质。 1971年，Judah Folkman博士提出设想：如果切断肿瘤的血液供应，肿瘤的生长会被抑制。 1989年，Napolene Ferra博士首次分离并鉴定第一种促进血管新生的因子VEGF。 2004年，抑制血管新生抗体贝伐单抗（阿瓦斯汀）获批上市。
分子靶向药物选择性杀伤肿瘤细胞
药剂科临床药学
细胞毒类治疗药物
分子靶向药物
1. 靶向性差，对正常细胞和肿瘤 细 胞均有毒性，副作用大
2. 疗效/毒性比低 3. 易产生耐常信 号靶点，对正常细胞影响低
2. 疗效/毒性比高 3. 非细胞毒性，副作用小 4. 个体化治疗易于实施
细胞毒抗肿瘤药物分类
细胞毒抗肿瘤药物的分类
作用于DNA 化学结构的药物
烷化剂和氮芥类(如氮芥等) 铂类化合物(如顺铂等) 丝裂霉素
影响核酸合成的药物
甲氨喋呤、5-Fu、卡培他滨、6-巯基嘌呤 吉西他滨(健择)等
作用于核酸转录的药物 放线菌素D、阿霉素等
DNA复制的拓扑异构酶1 抑制剂
依立替康、拓扑替康、羟基喜树碱等
吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、 azd9291、 西妥昔单抗、帕尼单抗、azd3759
瘤有治疗效果
2003-2004 2003年美国FDA批
准吉非替尼上市 2004年美国FDA批
准厄洛替尼上市
Ref: B.A. Chabner, T.G. Roberts, Chemotherapy and the war on cancer, Nat Rev Cancer, 5 (2005) 65-72.
干扰微管蛋白合成的药物 紫杉醇、长春花碱等
其他细胞毒药
门冬酰胺酶主要抑制蛋白质的合成
Ref：孙燕. 循证医学 4, 190-191 (2004).
药剂科临床药学
细胞毒抗肿瘤药物对正常细胞也有杀伤作用
药剂科临床药学
细胞毒药物在杀伤肿瘤细胞的同时， 对分裂速度较快的正常细胞（如：淋巴细 胞、粘膜上皮细胞、生殖细胞等）也会产 生杀伤作用，引起强的副作用。
分子靶向药物的分类
单克隆抗体 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
药剂科临床药学 抗原结合位点
可变 区
不可变 区
铰链区
伊马替尼
酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase）
药剂科临床药学
信号分子 受体酪氨酸激酶 细胞膜外
1.信号分子结合
细胞质
激酶位点
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无活性形式 2. 激酶位点被激活 3. 酪氨酸被磷酸化 4. 下游蛋白与磷酸化 的活性位点结合
免疫抑制 ……
肿瘤微环境
药剂科临床药学
1
持续增殖 抗凋亡 易突变 迁移能力 ……
肿瘤细胞
肿瘤的治疗手段
1 手术 2 放疗 3 药物治疗
药剂科临床药学
抗肿瘤药物的分类
细胞毒抗肿瘤药物 分子靶向药物
激素类、生物反应调节剂 抗肿瘤辅助用药
Ref：孙燕. 循证医学 4, 190-191 (2004).
药剂科临床药学
抗凋亡 基因组不稳定、易突变
促进血管新生
Ref: Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Cell 144, 646-674(2011).
逃避抑生长的因子 免疫抑制 无限复制能力
肿瘤促发的炎症 侵袭和迁移
肿瘤生长的驱动力
2
微血管提供营养 微血管提供迁移途径 生长环境（基质细胞）
药剂科临床药学
分子靶向抗肿瘤药物简介
molecular targeted cancer therapy
临床药学：段继洪
肿瘤的治疗
肿瘤的十大特征和生长的驱动力 肿瘤的治疗手段 抗肿瘤药物分类 分子靶向药物-酪氨酸激酶抑制剂
药剂科临床药学
肿瘤的十大特征
药剂科临床药学
持续增殖信号 细胞能量调控异常
靶向治疗的先河 2001
1958 Roy Hertz 和 Min Chiu Li使用甲氨蝶呤 治疗绒膜癌，这是第 一个被化疗药物治愈
的实体肿瘤
1972 Emil Frei和同事发现 骨肉瘤患者手术后继 续接受化疗可以提高 治愈率，开创了辅助
化疗的新篇章
1992 美国FDA批准紫杉 醇上市，紫杉醇后 期被发现对多种肿
Ref：Ferrara, N. & Adamis, A. P. Nature reviews. Drug discovery 15, 385-403 (2016).
调控血管新生的“三套马车“
1
药剂科临床药学
中文名称
配体-受体 英文缩写
受体
主要功能
1
血管内皮生长因子
VEGF
VEGFR
促进血管新生、内皮细胞生长、促进 血管的通透性
分子靶向的研发历程
药剂科临床药学
Louis Goodman和 Alfred Gilman使用 氮芥治疗霍奇金淋巴 瘤，首次证明化疗可
以抑制肿瘤进展 1942
美国FDA批准 了烷化剂环磷
酰胺上市 1959
美国FDA批准顺铂治 疗卵巢癌，随后发现 顺铂对多种瘤种有治
疗作用 1978
基于Brian Druker 开 展的研究，美国FDA 批准格列卫（伊马替 尼）治疗慢性粒细胞 白血病，开创了肿瘤
成纤维细胞生长因子
FGF
FGFR
促进内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维 细胞的生长和分化
血小板衍生生长因子
PDGF
PDGFR
促进细胞生长和存活、血管新生、募 集周细胞
调控血管新生的酪氨酸激酶： VEGFR、PDGFR、FGFR 药剂科临床药学
细胞外 细胞内
VEGF
VEGFR
PDGF
PDGFR
FGF
FGFR