药物化学_第九章_抗菌药和抗真菌药

N
N H
Sulf onamides H2N
OO S NHR
COOH O
O Glutamic Acid
N H
HO
OH
NH2
O
磺胺药物 作用部位
N
HN
N
H
H2N
N
N H
OO PP O O OH OH OH
O COOH
OH N H
O H2N
p-Aminobenzoy lglutamic Acid
O
N
HN
N
左氟沙星
O
F
COOH
N HN
N C2H5
依诺沙星
F
O COOH
N
N
H3C N
C2H5
培氟沙星
精品课件
喹诺酮类药物的构效关系
5 6
7 8
O
4 3
COOH
12
N
R
精品课件
1位取代基：最合适的
长 度 为 0.42nm ， 相 当
于一个乙基的长度，
也可以是乙基体积相
似的电子等排体如乙
烯基、氟乙基等，若
H2N N
精品课件
OCH3 CH3OCH2CH2CN OCH3 OCH3
OCH3
OCH3 OCH3
第三节 异喹啉类和硝基呋喃类抗菌药 （Antibacterial Isoquinolines
and Nitrofurantoins）
精品课件
概况
该类药物主要用于治疗肠道、泌尿系统细菌感 染
1946年发现2-硝基呋喃衍生物具有杀菌作用， SAR表明，分子中的硝基是不可缺少的，该类 药物的母核是5-硝基呋喃甲醛
7位引入取代基有利于增强 抗菌活性，以哌嗪基取代作 用最好。
5 6
7 8
8位取代基与化合物的光毒
性有关，尤其是以F 取代光
毒性最大，如斯帕沙星，如
巴罗沙星。
精品课件
O
4 3
COOH
12
N
R
CH3 O
F
COOH
N
N
N
妥美沙星
精品课件
喹诺酮类药物的光不稳定性
精品课件
F
N HN
O
COOH
N 诺氟沙星 C2H5
N
N
C H 2O P O P O H +
H 2N
NH2
N
N H
OH OH
磺
COOH
胺
类
及
TMP
作磺 用胺 机类 制抗
二氢叶酸合成酶
磺胺类药物作用点
对
OH N
N
C H 2N H
细
菌
C O N H C H C H 2C H 2C O O H
叶
NH2
N
N H
COOH
酸
生
菌 药 物 的
物
二氢叶酸还原酶
TMP作 用 点
5
为环丙基取代，活性 6
大于乙基取代。
7
2位不适合任何取代基，
8
否则活性消失或减弱。
3位的羧基和4位的酮
是产生药效必须的，
被其他基团取代时活
性消失。
精品课件
O
4 3
COOH
12
N
R
5位以氨基取代时活性最好， 活性约增强2-16倍，如斯帕 沙星。也可以甲基取代，如 妥美沙星。
6位F的引入可以增强药物 对细菌细胞壁的穿透力，大 概的顺序是 F›Cl›CN›NH2›H
第九章 化学治疗药
（Chemotherapeutic Agents）
精品课件
第一节 喹诺酮类抗菌药 （Quinolones
AntibacterialAgents）
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学习内容
喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物的不稳定性
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喹诺酮类药物的发展
1962年萘啶酸发现，开始该类药物的研究 该类药物具有两个显著特点：
4
R1NH
1
SO2NHR2
精品课件
氨基与磺酰氨基必须互成对立，邻位或间位异 构体均无抑菌活性
苯环用其它环代替，或在苯环上引入其它基团， 将使抑菌作用降低或完全消失
以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰 氨基时，均使抑菌作用降低
磺酰氨基N上单取代使抗菌活性增强，尤其以 杂环取代活性增强明显
O OCH3 CH3OH H3CO
OCH3
OH OH
NaOH
OCH3 H2SO4 OCH3
OCH3 OCH3
NH2NH2 . H2O
H3CO N
O H2NHN
OCH3 K3Fe(CN)6 OHC
OCH3 OCH3
NH4OH
OCH3
OCH3 OCH3
NH2 H2NC=NH . HNO3
NH2 N
CH3ONa
N精品课件 H
N C2H5
环丙沙星的合成
COOH
COCl
Cl
Cl SO2Cl
H2C(COOC2H5)2
F Cl
F Cl
O
H 3C
CCH2COOC2H5
S O 3H
HC(OC2H5)3
Cl
Ac2O
F Cl
O
COOC2H5
CCH
Cl
COOC2H5
F Cl
O
C C COOC2H5
Cl
CH
NH2
OC2H5 F
H
H2N
N
N H
OO
S
O
NHR
HN
H2N N
O COOH OH
N H
O Dihydrof olic Acid
Dihy dropteroate sy nthase
甲氧苄胺嘧啶 的作用部位
O COOH
H N
N H
OH
N
H
O
N
Tetrahydrof olic Acid
H
精品课件
H2N
COOH
H2N
SO2NH2
喹啉羧酸类
R1 C 2H 5
R2
R3
R4
R5
H
F
N
NH H
H
F
N
NH H
药物 诺氟沙星
环丙沙星
C 2H 5
H
F
NLeabharlann NHHNH2
CH3
C H3
F
N 精品课件
NH
F
C H3
洛美沙星 斯帕沙星
N CH3
8
F9
O 7 6 COOH
10
N
5
N4
O
12
3 CH3
氧氟沙星
O
F
COOH
N
N
N CH3
O
H
CH3
精品课件
对位氨基若被在体内可转变为游离-NH2的取代 基替代时，可保留抗菌活性
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磺胺类药物抗菌增效剂
二氢叶酸还原酶抑制剂
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甲氧苄啶 Trimethoprim
NH2
N
OCH3
H2N N
OCH3 OCH3
5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺 (5-[(3,4,5- Trimethoxyphenyl)methyl]2,4-pyrimi
其吸收受食物影响，且具个体差异。
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根据代谢拮抗原理设计得到，与 对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成
酶。
OH
COONa
H 2N 对氨基水杨酸钠
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利福平
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磺胺类抗菌药物的发展概述
磺胺类药物是30年代发现的 能有效防治全身性细菌性感染疾病 的第一代化学治疗药物，它的发现 开创了化学治疗的新纪元。
合
成
的
OH H N
N
C H 2N H
C O N H C H C H 2C H 2C O O H
精品课件
NH2
N
N
COOH
O
N HN Dihy dropteridine
H2N
N
N H
p-Aminobenzoic Acid
COOH
H2N
O
N Dihy dropteridinephosphate HN
H2N
N
光照分解产物
（条件：1%水溶液经5万Lux光照12h）
精品课件
F
N HN
O COOH
N
环丙沙星
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉
羧酸
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毒性
3-COOH 4-CO的存在 存在光毒性 影响CPY450酶的活性 中枢毒性 胃肠道和心脏毒性
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合成
1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其 抗菌作用甚至可以与第三、四代的头孢菌素相 比；
2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵 法制备抗生素来源容易，价格低廉 该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成 的化合物超过10万个，至今已开发和正在开发 的品种有50多种
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第一代：
特点：抗菌谱窄，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌和绿脓 杆菌无效，易产生耐药
O N O 2 硝 呋 丙 腙
精品课件
[ H3CO
O O
N OCH3
] Cl 2H2O
氯化小辟碱
（盐酸黄连素）
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第四节 抗结核药 （Tuberculostatics）
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概述
结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性疾 病，病菌进入体内繁殖较慢，产生的病 理变化复杂、病程长、病变差异大。由 于结核杆菌的细胞上富有类脂，故对酸、 碱、醇和某些消毒剂具有高度稳定性。