抗菌药物的合理应用-头孢菌素类

T½
9小时
头孢曲松－PD/PK
2g Qd 优于1g Bid给药：
特点
PK
– 血清蛋白结合率高（83－96％） – 结合是可逆的。与血清蛋白结合饱和后就会自动 解离成游离头孢曲松,提高单剂给药剂量可以大大 提高血浆游离的浓度，且增加对组织的渗透，增 强疗效 – 肌注头孢曲松的生物利用度很高，静注和肌注的 血药时间浓度曲线几乎是平行的，二种方式给药 的抗菌活性相仿；2g静注24h后，血药浓度有 15.1g/ml, 1g静注24h后，血药浓度仍然有 9.3g/ml，高于大多数细菌的MIC。
头孢匹罗 cefpirome

广谱四代，对金葡、肠杆菌作用↑，绿脓 中度


对酶稳定，亲和力↓，膜穿透↑
血药浓度高，T1/2b 2h 每日1~4g，分1~2次
皮试与过敏
青霉素过敏如属休克、严重即刻反应者忌 用头孢 皮疹等一般青霉素过敏者慎用头孢 使用头孢前是否需作皮试：按行政“规定” 与药品说明书
Cefamandole
出血倾向
口服第二代头孢比较
品种 呋新酯 克罗 剂量 峰浓度 吸收 率％ （g） 0.5 7-10, 33-52 0.5 12.4 90 餐后6.3 11.2 90 T1/2 尿泄 率％ hr 1.2-1.6 90
其他
咬碎后效价 降 0.5-1.0 50-60 剂型多
丙烯
0.5
0.01 时 间 (小 时 ) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
规范的给药方式
--足量抗生素治疗的结果
规范的给药方式意味着 足够的抗生素治疗 T>MIC％>40-50%
细菌学清除
细菌学治愈: • 97% 临床治愈 • 临床感染的症状与体症 迅速消退 • 防止耐药菌的传播
适应证
头孢
一代
致病菌
MSSA、MSSE、溶链、肺球 流感杆菌、大肠、奇异变形 MSSA MSSA、MSSE、链、肺球、 部分G-. 合并厌氧菌 敏感的肠杆菌科细菌
感染
各种感染包括败血症、心内膜炎 肺炎、尿感等 清洁手术 预防感染 各种感染包括败血症、脑膜炎.
二代
＋抗厌氧菌药治疗腹腔、盆腔感 染
各种感染包括败血症、骨关节、 中枢神经系感染 相应感染（他定、哌酮等） 呼吸道感染 基本同上，中性粒细胞缺乏者发 热 耐三代头孢菌珠（一般不包括 ESBL菌株）感染
头孢菌素抗菌谱
G+ 一代 +++ G+
二代 三代 四代
++ + ++
++ +++ ++++
2002~03年中国5个地区CARTIs常见病原菌监测 （肺炎链球菌）
北京 杭州 沈阳 上海 武汉 （N=81） （N=68） （N＝65） （N＝72） （N＝61） (S%) (S%) （S%） （S%） (S％) 青霉素 头孢曲松 LEV 72.8 100.0 91.4 33.8 100.0 97.1 64.6 86.3 100.0 47.2 91.7 100.0 45.9 80.3 90.2 京幼园 （N＝63） (S%) 52.4 95.2 100.0
脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度(mg/L)
药物 CSF CSF/血清
呋辛
他定
3.06
4.08
15.59
17.23
噻肟
曲松
2.21
5.36
24.05
3.73
第三代头孢其他品种的特点
品种 唑肟 Ceftizoxime 匹胺 cefpirmide 地嗪 Cefodizime; 类似 品种 噻肟 特点 在体内不代谢;半衰期稍长 （1.4～1.9h） 对绿脓作用更优，对肠杆菌稍差 刺激吞噬功能、炎症细胞趋化， CD4增高; 绿脓、肠杆菌属、阴沟、 不动、表葡等耐药 出血倾向，戒酒硫样反应
备注
头和颈部手术 头孢唑啉术前2g iv单剂或克林霉素600mg～ 手术经口、咽部粘 900mg单剂，静滴 +庆大霉素1.5mg/kg单剂， 膜者 静滴
头和颈部手术 不经口咽部粘 膜，无污染者 不需预防用药
抗菌药在手术时的预防应用
胃、十二指肠手术 包括经皮内镜胃 造瘘术（限高危 患者，见备注） 胆道手术包括经 腹腔镜胆囊切除 （限高危患者， 见备注） 术前头孢唑啉1g静滴或头孢呋辛 1.5g或头孢噻肟1g静滴 胃、十二指肠手术 高危患者：肥胖、 梗阻、胃酸减少、 胃肠动力减缓 胆道手术高危患者 ：>70岁、急性 胆囊炎、胆囊无 功能、梗阻性黄 疸或胆总管结石
T>MIC 给药间期×0.4～0.5 给药间期×0.6～0.7
药效学及药代动力学重要参数
-时间依赖型的抗生素
100
青霉素 头孢菌素
当青霉素/头孢菌素的 T>MIC%>40～50%时， 病人的死亡率达到最低， 即零死亡，故T>MIC% >40-50%是β －内酰胺 类抗生素一个重要的界 点
80 60 40 20 0
1.45
76
每日给药12次
• 分散片 = 胶囊剂 + 片剂 + 干混悬剂 • 成年患者：以片剂形式直接口服，体内迅速崩解
• 年幼，老年人：快速溶于水 口感良好的分散液
头孢克洛分散片与胶囊剂药动学
第三代头孢
肠杆菌科 噻肟 哌酮 曲松 他定 ++++ ++ ++ ~ +++ 绿脓 + +++ ++ 耐酶 耐 不耐 耐 耐 排泄 肾 肝胆 肝胆 肾 +++ ++++ 肾 其他 肝内代谢 出血倾向 半衰期长， 入CSF多 免疫缺陷 者感染
敏感菌 耐药菌
Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776–782
不规范的给药方式
--不足量抗生素治疗的结果
不规范的给药方式意味着 不足量抗生素治疗 T>MIC％<30-40%
细菌学治疗失败： • 63% 临床治愈 • 临床的症状与体症消退缓慢 • 增加临床并发症的危险 • 耐药菌的产生
中结呼 2004;27(3):157-160
头孢比较
种类
一代
进临床
60年代
对酶稳定性
部分稳定
肾毒性
联合用药 时易呈现
二代
三代
70年代
80年代
较稳定
更稳定
低
低
四代
90年代
相当稳定
对广谱酶也稳定
低
第一代头孢
G＋ G－ 耐酶 血浓度 蛋白 结合率 中 肾毒性 其他
头孢Ⅰ、噻吩
++
++
中
中
单低
体内代谢
头孢Ⅱ、噻啶
三代
绿脓杆菌等部分非发酵菌 PRSP
四代 G-菌 部分耐三代头孢菌株
抗菌药在手术时的预防应用
预防方案
预防对象、手术 心血管手术 心脏手术 假体或异物置入术 腹主动脉重建术 缺血性下肢截肢术 经腹股沟切口的下 肢手术 安装永久性心脏起 搏器 头孢唑啉术前1g iv，继1g q8h×1～2d，或头 孢呋辛1.5g单剂，或1.5g，q12h iv×4次，在 甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）检出率高的医院 也可用万古霉素1g单剂静滴，但手术切口如涉 及腹股沟者，需加用头孢唑啉
时间依赖性抗菌药（PAE短）
β-内酰胺类 大环内酯类（除阿奇） 克林 SMZ－TMP 利奈唑胺Linezolid
时间依赖性抗菌药（PAE短）
PAE 不明显 C≥5MIC 杀菌速率不变 T>MIC 杀菌活性∥T>MIC 应分次给药
时间依赖性抗菌药（PAE短）
疗效 有效率 > 85% 细菌根治率高
选择口服序贯治疗药物需考虑因素
1，抗菌谱与静脉疗法相同 2，药物的生物利用度 3，食物、其他药物对口服抗生素的吸收影响 4，药物不良反应与潜在的毒性 5，药物经济成本 6，病人的免疫状况
头孢吡肟 cefepime

广谱，四代，对绿脓有效 对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力↓，膜穿透↑ 对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌( I 型酶)作用↑ T1/2b 2h，蛋白结合率<5% 每日2~4g，分2次 主要用于耐三代头孢的菌株(G-为主)所致感染
0
20
40
60
80
100
Time above MIC (%)
肺炎链球菌感染动物的模型
半衰期最长的头孢菌素
•平均 8小时
头孢曲松 头孢替坦 拉他头孢 头孢派酮 头孢他啶 头孢唑啉 头孢唑肟 头孢磺啶
1克静脉注射
头孢呋辛 头孢噻肟
头孢孟多 头孢甲肟 头孢西丁 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Knothe et al., 1984
半衰期 肾泄率
0.9 2.2-2.8 2.0-3.0 1.7-1.8 2.4-2.8 1.1-1.17 3.0 30-33 45-51 60-70 26-33 24-32 13-34 16-21
生 物 利用度
50 75-90 >36 50 40-52 40-52
序贯治疗－－口服抗生素的应用
• 若明确病人达到临床稳定状态，细菌学 检查阴性，从静脉治疗转换为口服治疗， 称为经验性序贯治疗； • 病原菌，从静脉转换为口服治疗，称为 病原菌针对性序贯治疗
也可选择第二代或 第三代头孢菌素 加甲硝唑
抗菌药在手术时的预防应用
妇产科手术
经阴道或经腹腔 子宫切除术 羊膜早破或产程 异常 的剖宫产术 人工流产
头孢Ⅳ、氨苄 头孢Ⅴ、唑啉 头孢Ⅵ、拉定
+++
+~++ +++ +~++
+++
+ +++ +
不耐
耐 耐 耐
高
低 高 高
低
低 高 低
明显
低 单低 低
入CSF
无钠、口服 + 注射
α型头孢唑林钠 （Cefazolin sodium hydrate )
具有非常高的稳定性
口服一代头孢
药名 头4 头6 羟氨苄 抗菌
哌酮
噻肟
甲肟 噻肟 Cefmenoxime
三代口服头孢的药动学参数
剂量 峰 达峰 （mg） (mg/L) (h)
特仓酯 100 1.11 1.5 他美酯 500 4.11 4 布烯 200 9.9-11.6 1.7-2.6 地尼 200 1.74 3.7 泊肟酯 400 3.72-4.5 2.5-2.9 地妥仓酯 3mg/kg 0.5-2.45 2-4 克肟 200 2.6-2.9 3-4
结肠、直肠、阑尾 手术
术前成人头孢唑啉1g iv+甲硝唑 0.5～1g iv； β内酰胺类类过 敏者克林素霉600mg～900mg iv+ 庆大霉素1.5mg/kg静滴 择期手术者 成人新霉素1g(或庆大 霉素80mg～120mg)+甲硝唑0.5g ～1g术前19h、18h、9h口服或新 霉素1～2g(或庆大霉素120mg～ 160mg)+甲硝唑2g术前13h、9h口 服
耐药菌持续存在并繁殖
敏感菌
• 耐药菌的传播
临床显效不等于细菌学治愈
耐药菌
ESBLs的检测
耐氨曲南 ＋ 耐头孢噻肟或他定
ESBLS感染的用药
* 碳青霉烯类
* 酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦）
* 头霉素类
• 四代头孢不确切
临床选用
• 依据致病菌种类和药敏结果选用 治疗用药 预防用药 • 产酶菌所致感染的品种选择 • 不同部位感染的品种选择 • 肝、肾功能不全者感染的品种选择
“理想”品种
• 抗菌作用独特 • 在感染部位药物浓度足够高 • 对患者安全
b-内酰胺类

青霉素类
头孢菌素类 其他b-内酰胺类

头孢特点

具有青霉素类优良属性 广谱，覆盖常见致病菌


耐酶、耐酸
过敏少、轻
缺点 对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格贵
头孢菌素的临床地位
1，广谱、覆盖常见致病菌、应用广泛 2，对革兰氏阴性杆菌为主要致病原的感染 提供有效药物 3，过敏反应较少、较轻；安全、低毒适用 各种人群 4，多种注射与口服制剂，可以序贯用药， 提高依从性，节省治疗经费 存在问题：滥用致产ESBL菌株增多
头孢曲松—2g
血 清 浓 度 (μg/ml ) 每天静注1~2g 血清浓度都要 高于CAP常见致 病菌MIC值的4～ 5倍以上 且T>MIC超过 给药时间间隔的 100％以上
300 200 100
Qd给药更合理
2克静注
10 4
M I C90
1克静注
15μg/ml 9.3μg/ml
金葡菌
肺炎链球菌 1.0 大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌 0.1 流感嗜血杆菌
稍强Biblioteka Baidu
剂量 0.5 0.5 0.5
峰mg/L 16.2 1518 18
吸收率% 90 95 85
蛋白结合率% 10 10 20
稍弱
稍弱(体内强)
第二代头孢
G+ 一代≥二代＞三代
G-
一代＜二代＜三代
对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用
呋新
替安
Cefuroxime
Cefotian
低毒、耐酶、入脑
难入脑
孟多
抗菌药物的合理应用 -头孢菌素类
指导原则的基本内容
• 抗菌药的适应证 治疗性用药 预防性用药（内、外科） • 针对病原选择疗效好、安全的品种 尽早明确病原菌 依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓 度、安全的品种 • 科学地给药 途径、剂量、次数、疗程、联合用药 • 特殊（生理、病理状态）人群的用药 • 落实药事管理措施