药理学(第6版)3第三章 药物代谢动力学

由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加 上结合的非特异性，出现两个问题：①当 药物结合达到饱和后，继续增加药量，游 离型药物浓度增加，出现药物作用或不良 反应增强； ②同时使用两种以上的药物时，相互竞争 与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型 增加，出现药物作用或不良反应增强。如 同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保 泰松时，前者可被后者置换。
归纳：弱酸性药物在酸性环境 中，解离少，吸收多，排泄少； 而在碱性环境中，解离多，吸 收少，排泄多。
2、滤过扩散（膜孔或水溶扩散）：指直 径小于膜孔的水溶性物质如尿素、水、 乙醇等，借助膜两侧的流体静压和渗透 压差被水携带到低压侧的过程。
3、易化扩散（facilitated diffusion）
易化扩散指顺浓度差的载体转运，故又称载体 转运，不耗能。如体内葡萄糖和一些离子（Na+ 、 K+ 、Ca2+ 等）的吸收，其转运的速度比脂溶扩散 要快。
口服碳酸氢钠可碱化血浆和尿液，既可促进 巴比妥类酸性药物由脑组织向血浆转运，也 可使肾小管的重吸收减少，加速药物随尿液 排出，这是抢救巴比妥类药物中毒的措施之 一。
五、细胞膜屏障
1. 血脑屏障（BBB）：血管壁与神经胶质 细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和 由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障 。具有保护脑组织生理屏障作用。分子大 、极性高的药物不能通过，流脑时磺胺嘧 啶（SD）易通过 。
②吸收表面积、血流量、病理状态等。 6. 其他：胃肠内pH，药物在胃肠中相互 作用、食物等对药物的影响。
二、直肠给药
经直肠给药仍避免不了首关消除。吸 收不如口服。唯一优点是防止药物对上消 因可经痔上静脉 化道的刺激性。 通路进入门静脉 三、舌下给药 到达肝脏。 由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体 循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有 明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙 肾上腺素。
第三节 药物的分布
第四节 药物的代谢
第五节 药物的排泄
第六节 药动学的基本概念
药物要产生特有的效应，必须在 作用部位达到适当浓度。要达到适当 浓度，与药物剂量及药动学有密切相 关，它对药物的起效时间、效应强度、 持续时间有很大影响。
本章主要掌握药物吸收、分布、代 谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动 学参数的意义。
四、注射给药
特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠 道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、 庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显 的药物（硝酸甘油 ）。 但有些药物注射后因为注射部位发生理 化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的 不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西 泮、地高辛、苯妥英钠）。
五、吸入给药
pH 对弱酸或弱碱类药物的影响，可用数学 公式进行定量计算。 对弱酸性药物：
10pH-pKa =[解离型]/[非解离型] ①
10pH-pKa =[A-]/[HA] 对弱碱性药物： 10pKa-pH =[解离型药]/[非解离型] ② 10pKa-pH =[BH+]/[B]
当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影 响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。
第二节
吸收
定义：药物自给药部位进入血液
循环的过程。静脉注射和静脉滴 注直接进入血液，没有吸收过程。
一、口服给药 影响因素：
（一）药物方面
常用的给药途径： 消化道给药
1. 药物的理化性质：脂溶性、解 离度、分子量等。
2.药物剂型：如水剂、注射剂就较油剂、 混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂 吸收的快。 3.药物制剂：药物崩解度、添加剂、稳 定性等。如胶囊剂由于在制剂中很少
特点：（1）药物顺浓度差转运 （2）不耗能 分类：简单扩散、滤过和易化扩散三种。
1、脂溶扩散（lipid diffusion） （简 单扩散）：脂溶性药物可溶于脂质而通 过细胞膜。大多数药物是通过该方式转 运。 影响因素：①膜两侧浓度差：药物在脂 质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快， 当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。
年龄：肝药酶的活性与含量在新生 儿期较低，药物的代谢较慢，半衰 期延长，稳态血药浓度升高，出生 数周后，药物的转化速率逐渐增快， 至儿童期代谢最快，且高于成人。 至老年，肝药酶活力减低，药物代 谢再度减慢。
疾病：肝脏疾病对药物代谢的影响 较大且较为复杂，一方面肝细胞的 损害降低了肝药酶的含量与活性， 造成器官对药物代谢的能力降低； 另一方面，肝病使血中白蛋白的含 量降低，血中的游离药物浓度增加， 经肝脏代谢的游离药物相应增加， 肾脏功能低下时，药物在体内的转 化速度和途径也可发生改变。
第三节 分布
定义：指吸收入血液的药物被转运至 组织器官的过程。 药物作用快慢和强弱取决药物分布进 入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决 药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾 脏）的速度。
影响药物分布的因素：
一、与血浆蛋白结合率
药物 + 蛋白质 复合物
无活性、贮存型、难进入组织
特点：
① 差异性。 ② 暂时失活和暂时贮存 血液中 。 ③ 可逆性。 ④ 饱和性及竞争性。
②药物的脂溶性：药物的脂溶性用油／ 水分配系数表示，分配系数越大，药物 扩散就越快。 注：油水分配系数是指当药物在油相 ( 非水相) 和水相达平衡时，药物在非水 相中的浓度和在水相中的浓度之比。
③药物的解离度 ：非解离型药物因其脂 溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过 生物膜 。
④药物的pKa（解离常数的负对数）及所 在环境的pH。决定药物的解离度。
特点：需要载体参与，故有饱和限速及竞 争抑制。
二、主动转运（active transport） 特点：（1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和限速及竞争性抑制 主动转运方式影响药物的排泄较大，与药 物的吸收关系不大。如青霉素从肾小管的主动 排泌等都属于这种转运类型。与丙磺舒合用时 ，可发生竞争性抑制。
二、药物转化的酶系统
1、专一性酶：专一性强，主要催化 水溶性较大的药物。如AchE、MAO。 2、肝药酶（非专一性酶）
是混合功能氧化酶系统。主要存 在于肝细胞内质网上，可促进多种脂 溶性药物的转化，其中CYP450酶系统是 促进药物转化的主要酶系统。
特点： ●① 选择性低。能同时催化数百种脂溶 性药物的转化。 ●② 变异性大。易受遗传、年龄、疾病 等多种内在因素的影响，有明显的个体 差异。 ●③ 易受药物等外界因素的影响而出现 增强或减弱现象。
非解离型的药物和代谢产物又可经肾小管 重吸收入血。若改变尿液pH 值，则可影 响药物的解离度。
（3） 肾小管主动分泌：少数药物是 经肾小管主动分泌排泄 。如丙磺舒可 抑制青霉素的主动分泌。 肾脏排泄药物的多少，与药物 和血浆蛋白结合率、尿液的pH 和肾血流量有关。
遗传因素：大量的研究表明，遗传因素决 定了某些肝药酶的种类、含量和活性，从 而影响了药物代谢的种类和速率， 是造成 个体差异的关键因素。 大约1500人中有1人血中假性胆碱酯酶活性 低，此酶能灭活琥珀胆碱(肌肉松弛剂)，虽 然该酶缺乏不常见，但所引起的后果很严 重。若琥珀胆碱不能有效地灭活，会导致 肌肉麻痹甚至累及呼吸肌，这时就可能需 要人工呼吸。
第一节 药物分子的跨膜转运
药物的药动学，首先必须跨越多层 生物膜，进行多次转运。
转运：药物吸收、分布、排泄的过程。
生物膜是由蛋白质和液态的脂质 双分子层（主要是磷脂）所组成。 由于生物膜的脂质性的特点，故只 有脂溶性大、极性小的药物较易通 过。
药物的跨膜转运方式，按其性质 不同可分为两大类：
一、被动转运（下山转运）
三、膜动转运
极少数药物还可通过膜动转运方 式转运，如胞饮和胞吐。
受体介导入胞则是通过被转运物质与膜 受体特异结合，二者一同凹入细胞内， 再分离，细胞膜与受体均可以重复使用。 通过这种方式入胞的物质很多，包括胰 岛素及一些多肽类激素、内皮生长因子、 神经生长因子、低密度脂蛋白颗粒、结 合了铁离子的运铁蛋白、结合了维生素 的运输蛋白质、抗体及一些细菌等。它 与一般的入胞比较，速度快，特异性高。
一、药物转化的方式、步骤
第一步： 药物
氧化、还原、水解
代谢产物
第二步：药物或 代谢物
结合产物 （葡萄糖醛酸）（活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）
结合
代谢的结果： 1、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物；
（（软药）灭活：药物经转化后活性降低或消失 的现象）
2、少数药物仍有药理活性；
（（前药）活化：药物经转化后，由无活性或 活性较低的药物转变为有活性或活性强的药物， 称为活化。 ） 3、药物经代谢后水溶性和极性增加。
压制，崩解和溶出的问题比片剂小， 因此吸收较好；加上胶囊剂不仅外 形美观，还可掩盖苦、臭味，保持 药物的稳定性不受光、热、潮气和 空气的影响。
4. 首关消除（首关效应）：指口服给药后， 部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢 灭活，使进入体循环的药量减少的现象。
5. 吸收环境(胃肠方面)：
①蠕动功能；
第五节 排泄
排泄是指药物及其代谢物被排出体 外的最终过程，肾脏是药物排泄的主 要器官。 排泄途径：肾脏是主要的排泄器官， 胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺也 可排泄。
一、经肾脏排泄
（1）肾小球滤过：绝大多数游离型药物和 其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物 质及结合型的药物不能滤过。
（2）肾小管被动重吸收：脂溶性高、
三、肝药酶的诱导剂和抑制剂
CYP450选择性低、变异性大、易受
药物的影响而出现增强或减弱现象。 药酶诱导药：凡能够增强药酶活性的 药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平 等）。合用时，使其他药效力下降，并 可产生耐受性，应增加其他药的剂量。
药酶抑制药：凡能够减弱药酶活 性的药物（氯霉素、对氨基水杨酸、 异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。 合用时，使其他药效力增强，并可 产生中毒，应减少其他药的剂量。
当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、 肝硬化）或变质（尿毒症），使可与药 物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药 物作用增强和中毒。