利尿剂抵抗ppt课件

利尿剂抵抗是多种机制共同作用的结 果，主要有以下几点：
1、髓袢类利尿剂的运输 髓袢类利尿剂与血浆蛋白结合都有很高的结合率，如呋塞米 91%~97%，托拉塞米99%，因此髓袢类利尿剂更依赖血浆 蛋白来运输到肾脏部位。白蛋白分子构象改变、减少或尿毒 症毒素与药物竞争结合白蛋白特异结合部位，造成白蛋白对 髓袢类利尿剂亲和力降低。更多未被结合的药物被代谢和排 泄，导致药物被浪费或者生物利用度降低，从而产生利尿剂 抵抗。 肾衰、肝硬化腹水患者血浆蛋白降低，白蛋白对药物的亲和 力降低而影响髓袢类利尿剂的运输。因此，低蛋白血症患者 可以输注白蛋白。
利尿剂抵抗
利尿剂是有症状性心力衰竭患者重要的治疗 药物，可有效治疗心衰引起的水肿症状，并 改善心血管血液动力学。然而，有一部分患 者可能对利尿剂产生抵抗
利尿剂抵抗
利尿剂抵抗定义为：在减轻水肿的治疗目标 尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消 失的临床状态。其在心衰患者中的发生率约源自文库为1/3。利尿剂抵抗在慢性严重心衰或长期应 用利尿剂的患者中比较常见，并与总死亡率、 猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关
有两种形式的利尿剂的抵抗： 其一，短期抵抗，指给一剂利尿剂之后对利 尿剂反应降低。恢复因利尿所致的血容量丢 失后对利尿剂的反应恢复，此抵抗对维持血 容量有利。 其二，长期耐受，长期给髓袢利尿剂，在亨 利袢未被吸收的溶质被带到肾单位的更远的 区域。溶质引起远端肾单位的肥厚，后者又 增加了钠的代偿性重吸收，降低了利尿效果。
6、与其他药物的相互作用
1、药物酸碱性的影响： 非甾体类抗炎药（NSAIDs）有一部分是酸性的：阿司匹林，扑热息痛、 吲哚美辛、布洛芬，双氯芬酸钠、洛索洛芬钠等。 此类NSAIDs与酸性髓袢类利尿药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径， 降低酸性袢利尿药在髓袢部位的浓度。 2、影响肾血流量的药物： NSAIDs通过抑制环氧酶而减少肾脏前列腺素E1的合成，收缩肾小球血 管，降低肾脏血流，降低利尿剂的效果。NSAIDs干扰利尿药的作用， 特别是对于肾病综合症和肝硬化的病人，这种干扰作用更为明显。 对于不能停用NSAIDs的患者，可通过增加利尿剂的剂量或者加用血管 活性物质来加强利尿剂的效果。血管活性物质：多巴胺、多巴酚丁胺、 凯时前列地尔(PGE1：前列腺素E1)脂微球。低浓度多巴胺、多巴酚丁 胺激动肾脏DA受体，扩张肾血管，肾血流量和GFR增加，能抵消 NSAIDs收缩血管的副作用，正向加强利尿剂的效果。凯时前列地尔脂 微球具有明显的扩张肾脏血管的作用，也能加强利尿剂的效果。
利尿剂最好不要依赖肾脏代谢，以免发生利尿剂无 效的情况下，会进一步在肾脏中积蓄，导致继发性 肾衰。 呋塞米（90%）主要依赖肾脏代谢，呋塞米作用后 立即与尿液排出体外，因此呋塞米呋塞米在160mg 以上的剂量并不能进一步显著增加尿量，且大剂量 呋塞米（克级）会进一步在肾脏中蓄积，极有可能 会进一步加重肾衰。 托拉塞米更安全：主要通过肝脏（80%）代谢，大 剂量应用不会加重肾脏负担，不引起继发性肾衰。
7、利尿后钠潴留
通常给予呋塞米和布美他尼等短效利尿剂后，其在 小管液中的浓度足以抑制Na+-K+ -2Cl-同向转运系 统时才能发挥其利尿作用。当小管液中的利尿剂浓 度低于阈浓度 6小时后，就会产生代偿性钠潴留， 这被称作利尿后钠潴留。如果饮食中钠的含量比较 高，利尿后钠潴留则不可避免，从而抵消了利尿剂 产生的作用，久之则导致利尿剂抵抗。长效利尿剂 托拉塞米不易产生利尿后钠潴留。
3、肾功能
肾脏是加工尿液的器官，而利尿剂是影响和 干扰尿液的形成过程而实现利尿作用，因此， 肾功能的好坏或者肾单位的性能对利尿剂的 影响最大。肾衰由于具备正常功能肾单位数 目的减少或者肾单位产生不同程度的功能衰 退，肾脏加工尿液的性能在逐渐下降，会影 响利尿剂利尿作用的发挥。
4、利尿剂的代谢
2、髓袢类利尿剂肾小管转运 髓袢类利尿剂，如呋塞米（呋喃苯 胺酸）、布美他尼为有机酸，而托 拉噻米为有机碱。
（1）肾单位微环境的PH值：酸性髓袢类利尿剂，比如呋 塞米，当肾小管处于酸中毒及正常时，有利于呋塞米呈分子 状，有利于呋塞米的重吸收，进而导致呋塞米在髓袢升支粗 段作用靶位的有效浓度过低，导致呋塞米抵抗；碱中毒时， 呋塞米呈离子状，不利于呋塞米的重吸收，从而导致呋塞米 在髓袢升支粗段作用靶位的有效浓度较高，疗效增强。因此， 呋塞米在酸中毒时需纠正酸中毒，碱中毒时高效。 而托拉塞米为碱性的，与呋塞米比正好相反：当肾小管处于 酸中毒时，有利于托拉塞米呈离子状，不利于托拉塞米的重 吸收，进而导致托拉塞米在髓袢升支粗段作用靶位的有效浓 度增高，作用增强；碱中毒时，托拉塞米呈分子状，有利于 托拉塞米的重吸收，从而导致托拉塞米在髓袢升支粗段作用 靶位的浓度降低，疗效减弱。
5、血浆渗透压
1、胶体液：包括白蛋白、羟乙基淀粉、明胶、 右旋糖酐和血浆。常用的主要有人工合成的 羟乙基淀粉（贺斯和万汶）和天然的白蛋白。 人工合成的羟乙基淀粉并不能像白蛋白那样 能增加髓袢类利尿剂的运输而增加利尿剂的 效果。单由于能扩张血容量，患者肾功能差 一点，尿量也能明显增加。胶体液常可加强 利尿剂的效果。 2、晶体液：生理盐水、葡萄糖液、平衡盐液、 林格氏液等，晶体液能补充外源性体液，患 者肾功能好的话，尿量增加明显。对肾功能 不好的患者，几乎没有利尿效果，还常常会 加重水肿和心衰症状。
（2）髓袢类利尿剂的分泌：呋塞米主要经近曲肾小管有机 酸分泌机制分泌，随尿以原形排出。托拉塞米经近曲肾小管 有机碱分泌和远曲小管重吸收，主要在肝脏灭活。 肾功能不全患者有大量内皮源性的有机阴离子，它们与酸性 髓袢类利尿剂竞争性结合有机阴离子转运体，导致髓袢类利 尿剂分泌不足，其在亨利氏袢中的浓度大大降低，不能达到 治疗所需水平，导致呋塞米生物利用度的降低，其生物学活 性并没有发生变化，但要起到利尿作用必须增加髓袢类利尿 剂的用量。而托拉塞米不受此影响，因此肾衰患者托拉塞米 更强效。 因此，托拉塞米在酸中毒时更有效，碱中毒时需纠正碱中毒。 就此两因素而言，肾衰患者常常有代谢性酸中毒，用托拉塞 米比用呋塞米更有效。