工艺参数确认
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❖ ICH Q9 质量风险管理也是产品开发的一部分。
❖ 生产操作需要有明确的操作范围
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原料药研发部
工艺参数确认的目的
❖ 识别可能影响API关键质量特性的工艺参数 , 识别关键和潜在关键的工艺参数
❖ 确定预期会在生产和工艺控制中用到的每一 个关键工艺参数的参数范围
❖ 工艺参数确认是工艺验证一个很重要的部分。
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Hold-Point
❖ A point in the process for which sufficient stability data was collected to allow storage of the material for a certain length of time under defined conditions. For data collection purposes hold-points are treated as process parameters.
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工艺参数确认的背景
❖ ICH Q8
It is important to recognize that quality cannot be tested into products; i.e., quality should be built in by design. 质量是建立在设计基础上的而不是被检测出来的 。 QbD (Quality by Design )
❖ 已有最终产品的指标和相应的分析方法。
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工艺参数确认的前提
❖ 已定义好起始原料、中间体和最终中间体。
❖ 从起始原料到API或中间体的整个工艺要进行确认。
❖ 应将产品工艺分解成单个的操作步骤。
❖ 遵照这些单个的步骤为工艺中间体提供可靠的指标。 中间体的可靠指标可以确保最终产品的质量特性满 足要求。如果中间体的质量指标不存在或是不完整， 应该作为一个整体工艺。
性） 5、参数偏离范围时是否能及时被发现？（可检测性） 6、放大时是否考虑了放大效应（传热，搅拌，加料
时间等）？
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工艺相关的质量风险分析
❖ 在实施工艺质量风险分析过程中常提到的问题： 7、工艺中最合适的工艺暂存点（hold-point）在哪
里？？ 8、影响工艺物料暂存的因素有哪些？（比如在反应
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工艺确认的实施
❖ 工艺确认必须按照确认方案中的方法进行。中间体 和最后产品的测试应该在QC进行，但是IPC可以在 R&D 进行。
❖ 偏差处理：在确认中出现的偏差应该写入确认报告 并由相关技术人员批准。
❖ 变更控制：包含工艺自身的重大改变重大偏差必须 使用新版本的确认方案重新确认。
验等）
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几个名词
❖ Design space 设计空间 ❖ Hold-Point 工艺暂存点 ❖ Edge of failure 失败边际 ❖ Critical
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Design Space
❖ The multidimensional combination and interaction of input variables (e.g. material attributes) and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality. Working within the design space is not considered as a change. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory post approval change process. Design space is proposed by the applicant and is subject to regulatory assessment and approval.
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工艺相关的质量风险分析
❖ 准备工作
1、准备好已分解成独立的单元操作的工艺描述 2、准备好有关工艺和相关的单元操作的目的的
描述
3、准备好包含当前参数设定点和范围的工艺参 数表
4、准备好工艺中控指标及相应的分析方法
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质量风险分析通常采用的方法
❖ 问答式的方法
❖ 应用一些风险分析的工具（比如PHA（预 危 险 性 分 析），FEMA（失效模式和影响分析 ）,HAZOP（ 危险与可 操作性分析）等）
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工艺参数确认的前提
❖ 对于工艺单元，如果有定义好的可接受的标 准（例如，色谱柱的寿命，一个设备的过程 清洗清洗）也可以进行工艺参数确认。
❖ 如果工艺是从客户或是其他分公司转移过来 的。 工艺参数确认是转移技术包的一部分。 确认可以在已有的数据基础上进行。如果已 有必需的数据，就不需要额外的研究，这些 数据可以转录进相应的确认文件中。
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Critical
❖Any process step, process condition, test requirement, or other relevant parameter or item that must be controlled within predetermined and tight criteria to ensure that the API meets its specifications.
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工艺参数确认的目的
❖ 思考的问题 我们为什么要做工艺参数确认？
在保证产品质量特性的基础上建立恰当的设计
空间（Design Space），在同时满足安全环
保收率等要求的前提下尽可能得到比较宽泛
的操作范围。
工艺参数确认主要基于质 量的考虑。
工艺参数范围的制定主要
考虑如何降低质量风险
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工艺参数确认的流程
工艺
质量风险分析 工艺参数确认方案
工艺参数确认报告
工艺参数确认 质量风险再分析 已确认的工艺
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工艺参数确认的前提
❖ 在工艺参数确认开始之前，工艺应有清晰的 定义（至少需要在小试规模下定义）
❖ 工艺路线应该已经确定。
❖ 应完成工艺描述，工艺描述写成表格的形式 便于分析。
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工艺参数确认的背景
❖ ICH Q7 12.11 ❖ 12.11 The critical parameters/attributes should normally be
identified during the development stage or from historical data, and the ranges necessary for the reproducible operation should be defined. This should include: ❖ − Defining the API in terms of its critical product attributes; ❖ − Identifying process parameters that could affect the critical quality attributes of the API; ❖ − Determining the range for each critical process parameter expected to be used during routine manufacturing and process control.
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工艺参数的确认 Process Parameter Qualification
谢永 2021/4/15
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工艺参数的确认
❖ 工艺参数确认的背景和目的 ❖ 工艺参数确认的一般流程 ❖ 工艺参数确认的前提 ❖ 质量风险分析和工艺确认方案 ❖ 工艺参数确认 ❖ 质量风险再分析和工艺确认报告 ❖ 关键工艺参数的定义 ❖ 其他
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Edge of failure
❖ The boundary to a variable or parameter, beyond which the relevant quality attributes or specifications cannot be met.
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器、离心机或是干燥器中暂存） 9、需要中途暂存的物料是否稳定？（如中间体，离
心湿料等） 10、中间控制的指标是否能够保证最终产品的质量符
百度文库合要求？ 11、其他
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工艺参数确认方案
❖ 通常由技术人员起草，QA最终批准执行 ❖ 工艺参数确认的重点应该放在产品的质量上
❖ 确认的目的主要是为了建立能够保证最终产 品质量的设计空间。
❖ 先设想所有可能发生的质量风险，然后进行 风险评估，再根据风险大小采取相应的措施
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工艺相关的质量风险分析
❖ 在实施工艺质量风险分析过程中常提到的问题： 1、工艺参数或单元操作的设置目的是什么，如何达
到这个目的，如何确保目的已经达到？ 2、设定的参数是否有相应的数据支持？ 3、参数偏离设定范围的可能性有多大？ （可能性） 4、参数偏离范围会对产品质量有什么影响？ （严重
❖ 合适的工艺暂存点也很重要，对于间歇的原 料药生产工艺，定义好合适的工艺暂存点可 以使生产更加灵活。
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工艺参数确认方案
❖ 主要内容： 1、工艺描述 2、原料及供应商列表 3、包含分析方法信息的质量指标 4、质量风险分析的结果 5、包含设定点和参数范围的参数确认表 6、对确认方法的讨论和证明 7、其他
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工艺相关的质量风险分析
❖ 主要目标
确定哪些是可能潜在影响最终产品质量特性 的参数。
（在确认过程中，工艺开发的整个历史都可 以被引用来做分析，包括来自其他分公司或 客户的技术转移文件。）
❖ 工艺质量风险分析通常由研发人员组织，必 须有生产和QA等部分人员的参与。
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工艺参数的分类
❖ 温度 ❖ 数量（重量，体积等） ❖ 压力 ❖ pH ❖ 搅拌速度 ❖ 时间 ❖ 其他
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工艺参数范围的确定
❖ 科学原理 ❖ 文献资料 ❖ 历史数据 ❖ 小试数据（对实验数据的统计学分析） ❖ 来源于其他公司或客户的数据 ❖ 经验：工艺中偏差和 OOS。 ❖ 参数范围确认试验（正交试验，失败边际试
❖ 如果在提出的参数范围的测试中达到失败边际。那 么范围必须定的更窄直到确定可接受的参数范围。
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Design Space
❖ ICH Q8中的定义 ❖ The design space is the established range of
process parameters that has been demonstrated to provide assurance of quality. In some cases design space can also be applicable to formulation attributes. Working within the design space is not generally considered as a change of the approved ranges for process parameters and formulation attributes. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory post approval change process.
❖ 生产操作需要有明确的操作范围
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工艺参数确认的目的
❖ 识别可能影响API关键质量特性的工艺参数 , 识别关键和潜在关键的工艺参数
❖ 确定预期会在生产和工艺控制中用到的每一 个关键工艺参数的参数范围
❖ 工艺参数确认是工艺验证一个很重要的部分。
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Hold-Point
❖ A point in the process for which sufficient stability data was collected to allow storage of the material for a certain length of time under defined conditions. For data collection purposes hold-points are treated as process parameters.
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工艺参数确认的背景
❖ ICH Q8
It is important to recognize that quality cannot be tested into products; i.e., quality should be built in by design. 质量是建立在设计基础上的而不是被检测出来的 。 QbD (Quality by Design )
❖ 已有最终产品的指标和相应的分析方法。
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工艺参数确认的前提
❖ 已定义好起始原料、中间体和最终中间体。
❖ 从起始原料到API或中间体的整个工艺要进行确认。
❖ 应将产品工艺分解成单个的操作步骤。
❖ 遵照这些单个的步骤为工艺中间体提供可靠的指标。 中间体的可靠指标可以确保最终产品的质量特性满 足要求。如果中间体的质量指标不存在或是不完整， 应该作为一个整体工艺。
性） 5、参数偏离范围时是否能及时被发现？（可检测性） 6、放大时是否考虑了放大效应（传热，搅拌，加料
时间等）？
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工艺相关的质量风险分析
❖ 在实施工艺质量风险分析过程中常提到的问题： 7、工艺中最合适的工艺暂存点（hold-point）在哪
里？？ 8、影响工艺物料暂存的因素有哪些？（比如在反应
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工艺确认的实施
❖ 工艺确认必须按照确认方案中的方法进行。中间体 和最后产品的测试应该在QC进行，但是IPC可以在 R&D 进行。
❖ 偏差处理：在确认中出现的偏差应该写入确认报告 并由相关技术人员批准。
❖ 变更控制：包含工艺自身的重大改变重大偏差必须 使用新版本的确认方案重新确认。
验等）
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几个名词
❖ Design space 设计空间 ❖ Hold-Point 工艺暂存点 ❖ Edge of failure 失败边际 ❖ Critical
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Design Space
❖ The multidimensional combination and interaction of input variables (e.g. material attributes) and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality. Working within the design space is not considered as a change. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory post approval change process. Design space is proposed by the applicant and is subject to regulatory assessment and approval.
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工艺相关的质量风险分析
❖ 准备工作
1、准备好已分解成独立的单元操作的工艺描述 2、准备好有关工艺和相关的单元操作的目的的
描述
3、准备好包含当前参数设定点和范围的工艺参 数表
4、准备好工艺中控指标及相应的分析方法
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质量风险分析通常采用的方法
❖ 问答式的方法
❖ 应用一些风险分析的工具（比如PHA（预 危 险 性 分 析），FEMA（失效模式和影响分析 ）,HAZOP（ 危险与可 操作性分析）等）
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工艺参数确认的前提
❖ 对于工艺单元，如果有定义好的可接受的标 准（例如，色谱柱的寿命，一个设备的过程 清洗清洗）也可以进行工艺参数确认。
❖ 如果工艺是从客户或是其他分公司转移过来 的。 工艺参数确认是转移技术包的一部分。 确认可以在已有的数据基础上进行。如果已 有必需的数据，就不需要额外的研究，这些 数据可以转录进相应的确认文件中。
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Critical
❖Any process step, process condition, test requirement, or other relevant parameter or item that must be controlled within predetermined and tight criteria to ensure that the API meets its specifications.
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工艺参数确认的目的
❖ 思考的问题 我们为什么要做工艺参数确认？
在保证产品质量特性的基础上建立恰当的设计
空间（Design Space），在同时满足安全环
保收率等要求的前提下尽可能得到比较宽泛
的操作范围。
工艺参数确认主要基于质 量的考虑。
工艺参数范围的制定主要
考虑如何降低质量风险
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工艺参数确认的流程
工艺
质量风险分析 工艺参数确认方案
工艺参数确认报告
工艺参数确认 质量风险再分析 已确认的工艺
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工艺参数确认的前提
❖ 在工艺参数确认开始之前，工艺应有清晰的 定义（至少需要在小试规模下定义）
❖ 工艺路线应该已经确定。
❖ 应完成工艺描述，工艺描述写成表格的形式 便于分析。
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工艺参数确认的背景
❖ ICH Q7 12.11 ❖ 12.11 The critical parameters/attributes should normally be
identified during the development stage or from historical data, and the ranges necessary for the reproducible operation should be defined. This should include: ❖ − Defining the API in terms of its critical product attributes; ❖ − Identifying process parameters that could affect the critical quality attributes of the API; ❖ − Determining the range for each critical process parameter expected to be used during routine manufacturing and process control.
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工艺参数的确认 Process Parameter Qualification
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工艺参数的确认
❖ 工艺参数确认的背景和目的 ❖ 工艺参数确认的一般流程 ❖ 工艺参数确认的前提 ❖ 质量风险分析和工艺确认方案 ❖ 工艺参数确认 ❖ 质量风险再分析和工艺确认报告 ❖ 关键工艺参数的定义 ❖ 其他
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Edge of failure
❖ The boundary to a variable or parameter, beyond which the relevant quality attributes or specifications cannot be met.
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器、离心机或是干燥器中暂存） 9、需要中途暂存的物料是否稳定？（如中间体，离
心湿料等） 10、中间控制的指标是否能够保证最终产品的质量符
百度文库合要求？ 11、其他
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工艺参数确认方案
❖ 通常由技术人员起草，QA最终批准执行 ❖ 工艺参数确认的重点应该放在产品的质量上
❖ 确认的目的主要是为了建立能够保证最终产 品质量的设计空间。
❖ 先设想所有可能发生的质量风险，然后进行 风险评估，再根据风险大小采取相应的措施
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工艺相关的质量风险分析
❖ 在实施工艺质量风险分析过程中常提到的问题： 1、工艺参数或单元操作的设置目的是什么，如何达
到这个目的，如何确保目的已经达到？ 2、设定的参数是否有相应的数据支持？ 3、参数偏离设定范围的可能性有多大？ （可能性） 4、参数偏离范围会对产品质量有什么影响？ （严重
❖ 合适的工艺暂存点也很重要，对于间歇的原 料药生产工艺，定义好合适的工艺暂存点可 以使生产更加灵活。
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工艺参数确认方案
❖ 主要内容： 1、工艺描述 2、原料及供应商列表 3、包含分析方法信息的质量指标 4、质量风险分析的结果 5、包含设定点和参数范围的参数确认表 6、对确认方法的讨论和证明 7、其他
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工艺相关的质量风险分析
❖ 主要目标
确定哪些是可能潜在影响最终产品质量特性 的参数。
（在确认过程中，工艺开发的整个历史都可 以被引用来做分析，包括来自其他分公司或 客户的技术转移文件。）
❖ 工艺质量风险分析通常由研发人员组织，必 须有生产和QA等部分人员的参与。
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工艺参数的分类
❖ 温度 ❖ 数量（重量，体积等） ❖ 压力 ❖ pH ❖ 搅拌速度 ❖ 时间 ❖ 其他
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工艺参数范围的确定
❖ 科学原理 ❖ 文献资料 ❖ 历史数据 ❖ 小试数据（对实验数据的统计学分析） ❖ 来源于其他公司或客户的数据 ❖ 经验：工艺中偏差和 OOS。 ❖ 参数范围确认试验（正交试验，失败边际试
❖ 如果在提出的参数范围的测试中达到失败边际。那 么范围必须定的更窄直到确定可接受的参数范围。
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Design Space
❖ ICH Q8中的定义 ❖ The design space is the established range of
process parameters that has been demonstrated to provide assurance of quality. In some cases design space can also be applicable to formulation attributes. Working within the design space is not generally considered as a change of the approved ranges for process parameters and formulation attributes. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory post approval change process.