肠道菌群与心力衰竭关系的研究进展

肠道菌群与心力衰竭关系的研究进展

王玲洁陆林张凤如沈卫峰张瑞岩

【摘要】肠道菌群与心力衰竭（心衰）密切相关。心衰伴发的血流动力学改变如肠 道内低灌注和淤血可改变肠道的形态、通透性、功能以及肠道菌群的生长和组成，进而破 坏肠道屏障，出现微生物或内毒素移位，加剧全身炎症反应。肠道菌群的代谢产物氧化 三甲胺是偶联肠道菌群与心衰的关键介质。目前针对肠道菌群的干预策略包括饮食调 节、抗生素、微生态制剂、菌群移植等，但安全性和有效性尚需证实。

【关键词】心力衰竭；肠道菌群；氧化三甲胺；菌群移植

doi：10. 3969/j.issn. 1673-6583. 2018. 02. 004

越来越多的证据表明，肠道菌群在心力衰竭 (心衰)发病中有重要作用。

1肠道菌群的组成特征

人体细菌大多数位于肠道，健康人的肠道菌群 主要有2类，即厚壁菌和拟杆菌，它们大多与人体共 生1，其整体组成结构和功能在一段时间内稳定，但 它们对内、外源性环境的变化高度敏感。外源性因 素如饮食、接触病菌感染者或服用药物，可减弱肠 道菌群的多样性；内源性因素如急性体液失衡、肠 道慢性淤血或缺血缺氧、酸碱失衡、胃肠运动减弱、营养缺乏都能潜在改变肠道菌群2。肠道菌群与多 种疾病紧密相关，如肥胖、脂肪肝、胰岛素抵抗、糖 尿病、高血压和动脉粥样硬化[3]。

2心衰时肠道菌群组成和功能的改变

2.1 肠道菌群与心衰的早期研究

早在数十年前，有学者即观察到心衰时全身炎 症与细菌移位的关系。在当时红细胞沉降率（ESR)

和C反应蛋白（CRP)被当作是心衰的生物标志物，

之后证实心衰患者内毒素水平升高，特别是脂多糖 (LPS)，它可结合LPS结合蛋白（LBP)，启动信号级

联反应、增加细胞因子如肿瘤坏死因子a(TN Fa)

的产生，加重心衰[45]。此外，心衰患者肝静脉的L P S水平明显高于其他循环部位如肺动脉和左心

室，提示心衰恶化可能是由肠道内的内毒素人血所 致6，初步证实了肠道与心衰的联系。

2.2 肠道菌群与重度心衰的研究

心衰患者的肠道功能普遍发生改变，表现为低

作者单位：00025上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科

通信作者：王玲洁，Email: lingjier@ 126. com 灌注、淤血和通透性增加。在明显的菌群失调出现 之前，细菌组成成分已发生改变。P asm等7通过 纤维二糖试验进行研究发现，与健康对照者相比，中重度充血性心衰患者肠道渗透性（IP)增加78%，升高的右房压与IP呈正相关;重度心衰患者肠道菌 群发生明显改变，粪便培养中致病性病原菌（弯曲

杆菌、志贺杆菌、沙门菌、耶氏森菌和假丝酵母菌）的菌落生长明显增加7。此外，动物实验表明，压力 负荷性心衰可直接导致无明显充血症状的豚鼠的 粪便菌群改变，提示心衰可以破坏肠道菌群平衡8。3肠道菌群代谢产物与心衰

饮食诱发的肠道菌群来源的代谢产物包括胆碱、甜菜碱和氧化三甲胺(TMAO)。胆碱是合成细胞膜 磷脂、甲基代谢和合成神经递质乙酰胆碱必需的营养 素，肠道菌群可以将饮食中的磷脂酰胆碱(卵磷脂）的胆碱转化成三甲胺（TMA)，然后被人类宿主吸收，经 肝脏黄素单加氧酶(FMO)转换成TMAO™。肠道菌 群组成是决定TMAO水平的主要因素[10]。循环中 TMAO水平受饮食中TMAO底物(如磷脂酰胆碱和 左旋肉碱）的影响极大。TMAO已被证实与动脉粥 样硬化[11]和慢性肾脏病[12]有关。心衰患者TMAO 水平明显高于非心衰患者[13]，TMAO水平升高可预 测糖尿病患者的心衰住院风险增加[14]。TMAO结合 其他传统危险因素还可以对急性心衰患者1年的住 院死亡率进行危险分层，但分层价值受肾功能的影 响[15]。胆碱、甜菜碱和TMAO水平与脑钠肽(BNP)水平[13]和左室舒张功能[16]相关，但与左室收缩功能 不相关，在校正传统的心血管危险因素和心肾指数 后，TMAO升高可预测心衰死亡率[12]。值得注意的 是，尽管3种代谢产物都可以预测全因死亡和心脏移

植的联合终点，但在校正传统的心血管危险因素和心 肾指数后，仅有TMAO的预测价值仍具有统计学意 义[13];在缺血性和非缺血性心衰患者中，升高的 TMAO水平对不良事件均有预测价值[12]。据此推 测，TMAO可能对心脏有直接毒性效应。

在胆碱喂养的小鼠动物实验中，因肠道菌群代 谢紊乱所致的TMAO水平升高对心肌纤维化有直 接影响[17]。TMAO还可促进非缺血性心衰患者的 心肌组织微血管病变。另外，TMAO直接输注似乎 可增加血管紧张素n介导的高血压效应，提示它对 神经内分泌紊乱的协同负性效应[18]。

4干预措施

4. 1饮食调节

改变饮食以减少产TMAO的膳食摄人。胆碱 和左旋肉碱是最常见的可生成TMA及TMAO的营养素。胆碱是膳食必须营养素，研究表明饮食中 增加胆碱导致循环TMAO水平增加，对心衰时心 脏的结构和功能有负性效应[19]，鸡蛋、肝脏、红肉、家禽和鱼都富含胆碱，减少这些食物摄人可能降低 TMAO的生成。左旋肉碱的结构与胆碱相似，在红 肉中含量丰富，它不是膳食必需的营养素，故减少 左旋肉碱摄人可能是更实用的方法。地中海饮食 可降低心血管疾病的发生率[2°]，该饮食由多量撖榄 油、谷物和水果，适量鱼类，少量乳制品和红肉组 成，可能是减少TMAO生成的有效饮食。越坚持 地中海饮食，血浆TMAO水平越低[21]。与杂食者 相比，素食者TM A和TMAO合成能力低，肠道菌 群的组成也明显不同。此外，摄人含TMAO饮食 的小鼠较正常喂养小鼠，胆固醇逆向转运降低35%，在一定程度上解释了 TMAO致动脉粥样硬 化的风险[22]。

4.2 抗生素

抗生素可以改变肠道菌群的丰度或组成。酒 精性肝硬化患者服用利福昔明（一种非吸收性口服 抗生素）后，可出现肾小球滤过率和尿钠排泄增加，血浆内毒素、白细胞介素（IL)-6和TNF-a水平降 低[23]。缺血再灌注大鼠用万古霉素治疗，可减少心 肌梗死面积，但冠状动脉内直接注射万古霉素无此 效应[24]。口服抗生素多粘菌素B可降低心衰患者 单核细胞产生的促炎细胞因子水平，改善内皮功 能[25]。然而，需要关注抗生素潜在的不利影响，如菌群失调和耐药菌的产生。

4.3 微生态制剂

微生态制剂主要包括益生菌（probiotics)、益生元（prebiotics)和合生元（synbiotics)。益生菌通常 是活的有益菌，它可以抑制病原菌，刺激免疫反应，调节肠道pH值，有利于改善宿主肠道微生物平衡；益生元是促进益生菌生长或活动的发酵成分，即益 生菌的底物；合生元是两者的结合。益生菌可调节 无菌小鼠移植人类菌群后的诸多代谢产物，包括

TMAO[1°]。瘦素抑制（leptin-suppressing)菌——植物乳杆菌可缓解大鼠的缺血再灌注损伤[24];鼠李 糖乳杆菌可缓解大鼠心肌梗死后的左室肥厚，改善 心功能[26]。一项随机对照试验初步显示，鲍氏酵母 菌对心衰患者有利，短期随访发现有心功能改善作用[27]。

4.4代谢产物关键介质的抑制剂

口服活性炭吸附剂（AST-12°)可清除肠道中 TMAO及其前体，AST-120可以预防慢性肾脏病

合并心衰大鼠的左室肥厚和病理性心肌纤维化的 进展。然而，多中心研究并没有证实AST-120在慢 性肾脏病合并心衰患者中的疗效[2829]。

4.5 肠道菌群移植

肠道菌群移植已用于治疗多种胃肠道疾病，如难辨梭状芽孢杆菌感染和炎性肠病，还可用于改善 动脉粥样硬化[30]。对于存在心衰危险因素或已有 心衰的患者，有望通过移植低产TMAO的肠道菌 群以降低TMAO，但目前尚无此类临床研究。

4.6 其他

肠黏膜屏障保护剂可防止肠道菌群移位，维持 肠黏膜屏障的功能和生理渗透性。此外，还需积极 治疗原发疾病，如肾病和糖尿病。

肠道菌群与心衰交互影响，菌群代谢产物特别 是TMAO可能是两者交互作用的偶联剂。鉴于目 前研究相对有限，潜在的干预措施尚待进一步研究。

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