恶性肿瘤靶向治疗基础

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是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选 择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与 Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下 游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病 （CML），单药有效率98%。
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2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗BcrAbl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。 2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道 间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最 成功的范例 。
药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是 否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。
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理想的肿瘤靶点具有以下特点：
①是一种对恶性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和组织中无明显表达 ③具有生物相关性 ④能在临床标本中重复检测 ⑤与临床结果具有明显相关性
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分子靶向药物的共同特点
⒊ 抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。 ⒋ Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼
（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。 ⒌ 抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab） ⒍ 抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。 ⒎ IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。 ⒏ mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 ⒐ 泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。 ⒑ 其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。 ⒒ 多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替
①具有调节作用和细胞稳定作用 ②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受
量（MTD） ③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和
有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效
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4来自百度文库
分子靶向药物的范畴
①信号转导抑制剂 ②肿瘤血管生成抑制剂 ③单克隆抗体 ④基因治疗 ⑤抗肿瘤疫苗
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埃罗替尼（Erlotinib, OSI-774) 商品名：特洛凯（Tarceva） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏 F.Hoffmann-La Roche
1. 是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子受体 （EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药物，通常对 EGFR基因多倍体或扩增者疗效更佳。 2. 与安慰剂相比，Erlotinib在生存期上有优势，且对非东方人、 男性、吸烟者、鳞癌都有效，受食物动力学影响。 3. 2004年11月18日，美国FDA正式批准埃罗替尼上市用于治疗至少 接受过一种化疗失败的局部进展期或转移性NSCLC
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该药全球已超过10万例报告，为肿瘤生物靶向治疗中较为成熟 者：
1.与化疗合用不增加疗效和生存期，适用于晚期NSCLC的二、 三线治疗
2. 对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不 吸烟者疗效较好
3.对NSCLC脑转移患者有效，不受食物动力学影响。 4.对晚期头颈部鳞癌EGFR高表达患者，一线临床获益率45%， 二线为25%。 5.Gefitinib联合FOLFOX4治疗难治性晚期大肠癌,有效率23%。
恶性肿瘤靶向治疗的进展
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肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这 些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治 疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。
苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分 子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。 与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨 酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。
2002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫 杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
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主要分子靶向药物的分类
⒈ 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等。
⒉ 抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）、 Matuzumab(EMD 72000)。
尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。
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表皮生长因子受体 （Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR） 小分子酪氨酸激酶抑制剂
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吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839） 商品名：易瑞沙（Irressa） 生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）
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Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂
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甲磺酸伊马替尼（Imatinib,mesylate，STI571) ： 商品名：格列卫（美国称Gleevec，欧洲称Glivec） 生产商：瑞士诺华（Novartis）
是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选 择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与 Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下 游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病 （CML），单药有效率98%。
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国际多中心Ⅲ期临床试验PA.3显示, Erlotinib与GEM合用治疗晚期胰 腺癌，临床获益率57.5%，PFS 3.75月,OS 6.37月,均优于单用 GEM(49.2%,3.55月,5.91月), EGFR表达状态对治疗结果无影响，
GEM+Erlotinib现已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案,这是首次证实 EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效。