可用于口腔崩解片的高效崩解剂的发展与研究前景

可用于口腔崩解片的高效崩解剂的发展与研究前景
【摘要】口腔崩解片是指不需用水或需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。

【关键词】口腔崩解片；崩解剂；崩解机制；崩解时限
【前言】口腔崩解片的研制始于20世纪70年代末，由于其具有起效快、服用方便等特点，目前已有几十个该品种在各国上市。

我国SFDA已将口腔崩解片作为一种新剂型，国家药审中心已受理300多个该品种的申请，该市场正在迅速发展壮大。

本文着重对口腔崩解片中崩解剂进行综述。

1 口腔崩解片的概念和特点
口腔崩解片是指不需用水或需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。

尤其适用于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。

与普通片剂相比，口崩片的优点为：起效快，生物利用度高，服用方便，减少药物对食管和胃肠道的刺激。

2 崩解剂的概念
崩解剂是促进片剂在胃肠液中迅速破裂成细小颗粒的辅料。

片剂经过压缩，如果其中不含有可以促进崩解作用的辅料，则片剂在胃肠道中崩解很慢，影响疗效。

由于崩解剂具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所以非常有利于片剂中主药的溶解和吸收。

3崩解机制
3.1 毛细管作用这类崩解剂在片剂中保持压制片的孔隙结构，形成易于润湿的毛细管通道，并在水性介质中呈现较低的界面张力，当片剂置于水中时，水能迅速地随毛细管通道进入片剂内部，使整个片剂润湿而促进崩解。

属于此类崩解剂的有淀粉及其衍生物和纤维素类衍生物等。

3.2 膨胀作用自身能遇水膨胀而促使片剂崩解。

如淀粉衍生物羧甲淀粉钠，在冷水中能膨胀，其颗粒的膨胀作用十分显著，致使片剂迅速崩解。

这种膨胀作用还包括由润湿热所致的片剂内部残存空气的膨胀作用。

3.3 产气作用产生气体的崩解剂，主要用于那些需要迅速崩解或快速溶解的片剂，如泡腾片等。

泡腾片中的崩解剂常用枸橼酸或酒石酸叫碳酸钠或碳酸氢钠，遇水产生二氧化碳气体，借助气体膨胀而使片剂崩解。

3.4 酶解作用有些酶对片剂中某些辅料有用，当它们配制在同一片剂中时，遇水即能迅速崩解，如以淀粉浆作黏合剂时，可将淀粉酶加入到干颗粒中，由此压制的片剂遇水即能崩解。

用酶作崩解剂的应用还不是很多。

4 空腔崩解片中常用的崩解剂
4.1 微晶纤维素（MCC）MCC可压性好，兼有粘合、助流等作用，适合于直接压片法。

含有MCC的片剂具有崩解快、硬度大和脆性低的特性。

由于其溶胀性能弱，一般不单独作用崩解剂，往往和其他溶胀性能强的辅料如LHPC联合使用［1］，兼有稀释剂和干黏合剂的作
用。

4.2 低取代羟丙基纤维素（LHPC）LHPC有较强的亲水性、膨胀性和吸湿性，遇水溶胀而不溶解，其颗粒表面具有毛糙结构，可增强药粉和颗粒间的镶嵌作用，同时具有较大的表面积和孔隙率，可压性强，易成形，压制片外观整洁美观，硬度大而又崩解迅速，溶出速率高，是优良的崩解剂和黏合剂，用量为2%~5%。

陈岚等［2］考察了MCC与LHPC的崩解性能。

结果表明，影响崩解时限的主要因素在于片剂的孔隙率（与硬度有很大关系）、辅料亲水性、颗粒的膨胀性。

当MCC和LHPC的配比为9∶1，硬度为5 kg，硬脂酸镁的用量为0.1%时，空白口崩片有最短的崩解时间（3.02 s）。

Bi等［3］用显微镜测定物理常数法研究了MCC和LHPC的溶胀特性，观察到MCC颗粒几乎没有扩展，而LHPC则明显地溶胀了，而且溶胀过程经常伴随着扩展力的变化。

溶胀性越强，扩展力越大。

据报道，LHPC的溶胀能力是MCC的10倍，MCC颗粒溶胀性能差，因而扩展力小，两者合用作为崩解剂，效果最好。

张建春等［4］用高浓度的MCC制得的片剂，在高湿度时片剂会变软，且用量太多时会有沙砾感，后选用MCC用量10%，赤藓醇（erythritol）作为填充剂，蛋白糖与甘露醇作为矫味剂，获得了口味较佳、无沙砾感的口崩片。

4.3 交联羧甲基纤维素钠（CCMCNa）CCMCNa最重要的崩解机理是孔隙率和强溶胀性。

高浓度的CCMCNa对疏水性药物能起到润湿和分散作用，大大改善药物的溶出。

Fererro C 等［5］用水不溶性药物鞣酸蛋白作模型药，较系统地研究了CCMCNa在直接压片中的崩解效果。

结果表明，其含量为5%~10%，压力为250~280MPa时，崩解时间最短。

4.4 交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）PVPP具有高效毛细管作用和显著的水合作用，崩解效果好。

研究表明［6］，PVPP的含量为5%~8%时，润湿时间短，而在8%~15%之间，润湿时间反而延长。

PVPP含量约为8%时，能获得最佳的崩解性能。

4.5 交联羧甲基淀粉钠（CCMSNa）CCMSNa具有良好的吸水性和膨胀性，充分膨胀后体积可增大200~300倍，具有良好的可压性，常用于直接压片，可改善片剂的成形性，增加片剂的硬度而不影响其崩解性能。

用量一般为4%~8%。

CCMCNa、PVPP和CCMSNa由于崩解性能优良，被称为超级崩解剂。

孔隙率和强溶胀性是这类崩解剂最重要的崩解机理，尤其是溶胀性。

4.6 处理琼脂（TAG）琼脂（Agar）常温下吸水溶胀但不会转变为凝胶。

Ito等［7］首次将Agar用于口崩片，发现Agar经过吸水溶胀再干燥处理后（处理琼脂），有良好的崩解性能。

这是由于在干燥溶胀的琼脂时，水分从琼脂中蒸发，使形成的TAG内存在大量的多孔颗粒。

TAG的速崩性就是因为它有大的孔径和总孔体积，这能使水分快速渗透，加快崩解。

5 崩解时限
5.1 崩解仪法有文献报道采用《中国药典》2000年版附录崩解时限测定法测定口崩片的崩解时限。

也有人将此仪器改进后再行测定，刘华等［8］采用此装置，拆去挡板，在吊篮的每个玻璃管中加入一个5 ml的试管，不锈钢筛网的孔径为0.425 mm。

照规定调整吊蓝位置，在每个试管中加水1 ml，调节水温至（37±1）℃。

取药片6片，分别置上述试管中，每加入1片，无需启动崩解仪，立即开始计时，各片均应在60 s内全部崩解，如有一片崩解不
完全，应另取6片，按上述方法复试，均应符合规定。

将上述试管中的崩解溶液用水完全转移至吊篮的每个玻璃管中，启动崩解仪进行检查，崩解后的颗粒应全部通过不锈钢筛网。

5.2 日本药局方溶出装置改良法Bi等［9］参考该装置测定了口崩片的崩解时间，容器内盛水900 ml，37℃，搅拌浆转速为100 r/min，容器壁上挂有转篮，转篮底部为10目不锈钢筛网。

用秒表测定颗粒完全通过筛网的时间即为崩解时间。

5.3 崩解时限成像法国外发明了一种装置用于测试口崩片的崩解时间［10］。

该装置是由崩解浴槽、CCD摄像机以及配备有动态捕捉和图象处理软件的电脑组成。

用这种装置，可以检测到不同处方口崩片崩解时间上的微小差别，同时，还可得到一些定性的信息，比如，口崩片在崩解过程中形态上的变化。

另外，还有试管法、玻片液滴法等方法。

6 最新研究成果
近年，国外报道了一些新的崩解材料。

Kumar等用UICEL作为崩解剂直接压制口崩片。

UICEL是将天然纤维素用不低于5mol/L的氢氧化钠水溶液处理后由乙醇沉淀制得，结构类似于MCC（AvicelPH-102）。

两者属于不同类型的纤维素类聚合物，且UICEL的真密度、松密度、敲实密度（tap density）、Carr' s 指数和Hausner 值更高。

所制得的口崩片硬度随压力增大成直线增加，而在相同压力下用后者制得的片剂硬度较大。

用这两种材料在不同压力分别压片，结果各种压力制得的UICEL片均能在15s内崩解，而相同压力制得的Avicel PH-102 片却经历12h 保持完整不崩解。

因此，UICEL用作直接压片的辅料尤适于口崩片。

Yang等报道了一种高效崩解剂——聚丙烯酸超多孔水凝胶微粒［poly（acrylic acid）superporous hydrogel microparticles，SPH］。

这种微粒拥有独特的多孔结构，用作骨架材料可加速口崩片的崩解。

S P H 微粒在片剂中以无定形形式存在，在水和pH6.8 磷酸盐缓冲液中可分别膨胀至原体积的80倍和50倍。

用Kawakita方程评价了该材料粒径对片剂崩解时间的影响，结果发现SPH微粒的可压性随着粒径的增大明显增加。

用2.5％的SPH 微粒（75～106μm）、63MPa 压力制得的酮洛芬口崩片抗张强度为（84.4±4.1）N/cm2，崩解时间为（15.0±2.0）s。

7 展望
口腔崩解片不但具有携带、服用方便等优点，而且提高了药物的起效速度，进一步扩大了适用范围，增加了患者的顺应性，但是，该剂型在开发中还存在一些难点，诸如崩解时间的重现性、体内外相关性问题、苦味药物的掩味问题、大剂量药物的载药量问题、湿热环境下药物的稳定性问题等等。

这些问题还有待于进一步研究和解决。

参考文献：
［1］Watanabe Y,Koizumi K,Zama Y, et al.New compressed tablet rapidly disintegrating in saliva in the mouth using crystalline cellulose and a disintegrant ［J］.Biol Pharm Bull,1995,18(9)：1308.
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［4］张建春，蒋雪涛，陈鼎继，等.法莫替丁口溶片的研制及体外释放特性［J］.第二军医大学学报，2001，22（3）：294.
［5］Fererro C,Munoz N,VelascoA, et al.Disintegrating efficiency of croscarmellose sodium in a direct compression formulation［J］.Int J Pharm,1997,147(1)：11.
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［8］刘华，宋伟，刘孝霞.脑得生口崩片的研制和考察［J］.中药研究与信息，2005，7（4）：13.
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［10］Yutaka MORITA,Yuki TSUSHIMA,Masanobu YASUI, et al. Evaluation of the disintegration time of rapidly disintegrating tablets via a novel method utilizing a CCD camera ［J］.Chem Pharm Bull , 2002,50(9)：1181.
许海燕
048009105
09药物制剂1班。