第章线粒体遗传与线粒体疾病

第章线粒体遗传与线粒体疾病

第十三章线粒体疾病

广义的线粒体病（mitochondrial disease）指以线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病。除线粒体基因组缺陷直接导致的疾病外，编码线粒体蛋白的核DNA突变也可引起线粒体病，但这类疾病表现为孟德尔遗传方式。目前发现还有一类线粒体疾病，可能涉及到mtDNA与nDNA的共同改变，认为是基因组间交流的通讯缺陷。通常所指的线粒体疾病为狭义的概念，即线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常。

第一节疾病过程中的线粒体变化

线粒体对外界环境因素的变化很敏感，一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常。例如在有害物质渗入（中毒）、病毒入侵（感染）等情况下，线粒体亦可发生肿胀甚至破裂，肿胀后的体积有的比正常体积大3～4倍。如人体原发性肝癌细胞癌变过程中，线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；坏血病患者的病变组织中有时也可见2到3个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；一些细胞病变时，可看到线粒体中累积大量的脂肪或蛋白质，有时可见线粒体基质颗粒大量增加，这些物质的充塞往往影响线粒体功能甚至导致细胞死亡；如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的变化，从而导致功能上的改变；氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡；随着年龄的增长，线粒体的氧化磷酸化能力下降等等。在这些情况下，线粒体常作为细胞病变或损伤时最敏感的指标之一，成为分子细胞病理学检查的重要依据。

第二节线粒体疾病的分类

根据不同的角度，线粒体疾病可以有不同的分类。从临床角度，线粒体疾病主要涉及心、脑等组织器官或系统；从病因和病理机制角度，线粒体疾病有生化分类和遗传分类之别。

一、生化分类

根据线粒体所涉及的代谢功能，线粒体疾病可分为以下5种类型：底物转运缺陷、底物利用缺陷、Krebs循环缺陷、电子传导缺陷和氧化磷酸化偶联缺陷（表13-1）。

表13-1 线粒体疾病的生化分类

1．底物转运缺陷

肉碱棕榈酰基转移酶（CPT）缺陷

肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷）

2．底物利用缺陷

丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）缺陷

β-氧化缺陷3．Krebs循环缺陷

延胡索酸酶缺陷

乌头酸酶缺陷

α-酮戊二酸脱氢酶缺陷4．电子传导缺陷

复合体Ⅰ、Ⅴ

复合体Ⅱ

复合体Ⅲ

复合体Ⅳ

复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ联合缺陷

5．氧化磷酸化偶联缺陷Luft’s病

复合体Ⅴ缺陷

二、遗传分类

根据缺陷的遗传原因，线粒体疾病分为核DNA（nDNA）缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA联合缺陷3种类型（表13-2）。

表13-2 线粒体疾病的遗传分类

缺陷位置遗传方式遗传特征生化分析nDNA缺陷

组织特异基因孟德尔式组织特异

综合征

组织特异

单酶病变

非组织特异基因孟德尔式多系统疾

病

广泛性酶

病变

mtDNA缺陷

点突变母性遗传多系统、异

质性特异单酶病变广泛性酶病变

缺失散发PEO，

KSS，

Pearson 广泛性酶病变

nDNA和mtDNA联合缺陷

多发性mtDNA缺

失AD/AR PEO

广泛性酶

病变

mtDNA缺

失AR

肌病、肝病组织特异

多酶病变

注：PEO：进行性眼外肌麻痹；KSS：眼肌病；Pearson：骨髓/胰腺综合征

第三节mtDNA突变引起的疾病

线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征，如果病变以中枢神经系统为主，称为线粒体脑病；如果病变以骨骼

肌为主，称为线粒体肌病；如果病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌，则称为线粒体脑肌病。线粒体疾病通常累计多个系统，表现型

有高度差异。

mtDNA与nDNA有不同的遗传特性，因此mtDNA突变所引

起疾病的遗传方式、病因、病程也有其自身特性。由于线粒体基因

组和生化的复杂性，使线粒体疾病发病机制非常复杂，表现型很不

一致。不同的mtDNA突变可导致相同疾病，而同一突变也可引起

不同表型，并且通常与突变mtDNA的异质性水平和组织分布相关。如A8344G、T8356C均可导致MERRF；又如低比例的T8993G （ATPase6基因）点突变导致NARP，比例>90%时导致Leigh病；高比例的A3243G突变造成MELAS，低比例时可导致母系遗传的

糖尿病和耳聋（表13-3）。

目前已发现越来越多的疾病与线粒体功能障碍有关，如2型糖尿病、肿瘤、帕金森病、心肌病及衰老等。

表13-3一些mtDNA突变相关的疾病

突变相关基因表型

nt-3243 tRNA Leu(UUR)

MELAS、PEO、

NIDDM/耳聋nt-3256 tRNA Leu(UUR)PEO

nt-3271 tRNA Leu(UUR)MELAS

nt-3303 tRNA Leu(UUR)

心肌病

nt-3260 tRNA Leu(UUR)

心肌病/肌病

nt-4269 tRNA Ile

心肌病

nt-5730 tRNA Asn

肌病(PEO) nt-8344 tRNA Lys MERRF

nt-8356 tRNA Lys MERRF/MELAS nt-15990 tRNA Pro

肌病nt-8993 A6 NARP/LEIGH nt-11778 ND4 LHON

nt-4160 ND1 LHON

nt-3460 ND1 LHON

nt-7444 COX1 LHON

nt-14484 ND6 LHON

nt-15257 Cyt6 LHON

一、Leber遗传性视神经病

Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）于1871年由Leber医生首次报道，因主要症状为视神经

退行性变，故又称Leber视神经萎缩。患者多在18～20岁发病，

男性较多见，个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％

时男性病人症状不明显。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急

性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系

统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。

诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。1988年，Wal1ace

等发现LHON患者OXPHOS复合物Ｉ（NADH脱氢酶）的ND4

亚单位基因第11778位点的碱基由Ｇ置换为Ａ（G11778A，称Wal1ace突变），使ND4的第340位上1个高度保守的精氨酸被组

氨酸取代，ND4的空间构型改变，NADH脱氢酶活性降低和线粒