外周神经系统可分为临床药物化学第三章外周神经系统药物
胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明
乙酰胆碱的生物合成
• 在突触前神经细胞内
COOH NH2 N+ 3 1 Serine decarboxylase HO Choline acetyltransferase O O Acetylcholine N+ 2 Choline N-methyltransferase
HO
NH2
HO
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
• Bethanechol是成功实例
O N O
N+ O O NH2 . Cl-
乙酰胆碱分子三个部分
• 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 • Bethanechol Chloride是三个结构部分的 最佳组合
O N
N+
O
O O NH2 . Cl-
3、拟胆碱药物的构效关系
以两个碳原子 长度为最好 若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
– 胆碱受体（直接作用） – 乙酰胆碱酯酶（间接作用）
胆碱能受体分类及生理效应
毒覃碱型（M） 心脏抑制，血管扩张，平滑肌收缩， 缩瞳，汗腺分泌增加； 烟碱型（N） N1 神经节兴奋； N2 骨骼肌收缩；
M-胆碱受体
• 毒蕈碱型受体
– 对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感
位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细 胞膜上
HO N+ O Muscarine
N-胆碱受体
• 烟碱型胆碱受体
– 对烟碱（Nicotine）比较敏感
位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上
N N Nicotine
菊花
一、胆碱受体激动剂
• 乙酰胆碱的靶点是胆碱受体
药物化学-外周神经系统药物
乙酰胆碱的生物合成途径
一、胆碱受体激动剂
• M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜 上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。
• N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体， 对烟碱（nicotine）比较敏感。
毒蕈碱 muscarine tine
• 乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这 最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。
3. 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 生物碱类：毒扁豆碱
• 季铵类：溴新斯的明
代表药物：溴新斯的明
• 可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服； • 甲硫酸新斯的明供注射用； • 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 • 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可
氯贝胆碱 Bethanechol
结构式
临床应用
—
口腔黏膜干燥症； 支气管哮喘诊断剂
青光眼；缩瞳
腹气胀；尿潴留
乙酰胆碱结构改造
O
CH3
O
N+(CH3)3
• ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 副作用。
• ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利 用度极低。
• ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液 中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
合成M受体拮抗剂的构效关系
• R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时， 可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以 大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。
盐酸苯海索 丙环定
合成M受体拮抗剂的构效关系
• X是酯键-COO-， 氨基醇酯类
药物化学第三章外周神经系统药4H1受体拮抗剂
➢H1受体作用的效应
1、引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑 肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而 呼吸困难；
2、引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性 增加，产生水肿和痒感；
3、参与变态反应。
➢H2受体作用的效应：引起胃酸和胃蛋白酶
分泌增加，与消化性溃疡的形成密切相关；
➢H3受体作用的效应：现在已经在中枢神经
抑制下丘脑饱觉中枢—有刺激食欲的 作用，服用一定时间后可见体重增加。
氯雷他定 <<<<<<< 赛庚啶
Loratadine 第二代抗组胺药物 强效选择性H1受体拮抗剂
Cl N
N
OO
作用特点
口服吸收良好，起效迅速 无抗胆碱能活性 无中枢神经抑制作用
Cl N
N
OO
Cl N
N
赛庚啶
N
OO
盐酸西替利嗪
非镇静型H1受体拮抗剂 第二代抗组胺药物
O
Cl
O
N
OH
N
2-[4-[(4-氯苯基) 苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐
Cl
来源
安定药羟嗪的主要代谢产物
N N
O O
OH
西替利嗪
Cl
O
N
OH
N
羟嗪 hydroxyzine
Ar Ar' X
R N
R'
西替利嗪的合成
Cl
Cl
NH
N
Cl(CH2)2OCH2CN
NaNH2, C6H5CH3 N
O O N
HCOOH, DM F H2O
N N
代谢
Cl N
吸收迅速完全；
药物化学外周神经系统药物PPT课件
一、胆碱受体激动剂
• 胆碱受体分为毒蕈碱型（M-胆碱受体对毒蕈碱 （Muscarine）较敏感，位于副交感神经节后纤维所 支配的效应器细胞膜上）和烟碱型胆碱受体（N-胆 碱受体对烟碱（Nicotine）比较敏感，位于神经节细 胞和骨骼肌细胞膜上） • 常见胆碱受体激动剂：卡巴胆碱、氯贝胆碱、毛果 芸香碱、醋克利定。
Ж 阿尔茨海默病（AD）药物的研发现状： • 他克林，1993年美国FDA批准的第一个药物； • 多萘培齐，1997年，第二个临床药物； • 雷沃斯的明，1997年瑞士上市； • 加兰他敏，2000年在英国上市； • 美曲磷脂，正在申报，每周服药一次，转化为 DDVP（敌敌畏）发挥作用。
• 他克林通过抑制突触间隙内乙酰胆碱降解，增加突触后受体外的乙酰胆碱浓 度，激动毒蕈碱和烟碱受体，并对受体的激动起神经保护作用，对轻、中度 AD病人的认知记忆功能有显著改善作用，总有效率达76%，在治疗12 wk时即 可显示明显的效果，临床总体疗效满意，对AD病人日常生活和社会交往能力 有一定改善。
• 目前，对M-受体激动剂的设计和合成研究的焦 点集中在开发治疗阿尔茨海默病（AD，即老 年痴呆症）和其它认知障碍疾病的药物。 • 大脑皮质胆碱能神经元的变性使中枢乙酰胆碱 的释放明显降低，使M1受体处于刺激不足的 状态，造成AD患者的认知减退。
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 进入神经突间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶 （AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传 递。
第二节
•
抗胆碱药
抗胆碱药：阻断乙酰胆碱与胆碱受体的作用。即胆碱受体 拮抗剂。胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。
分类
• M胆碱受体拮抗剂：可逆性阻断节后胆碱能神经支 配的效应器上的M受体：抑制腺体分泌（唾液腺、 汗腺、胃液），散大瞳孔，加速心律，松弛支气管 和胃肠道平滑肌等。如阿托品； • 神经节阻断剂：在交感和副交感神经节选择性拮抗 N1 胆碱受体稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节 中的传递，降低血压治疗重症高血压。 • 神经肌肉阻断剂：与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体 结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，骨 骼肌松弛作用。（肌肉松弛药）
第三章 外周-肾上腺素.ppt.Convertor
Medicinal chemistry第三章外周神经系统药物Peripheral nervous system drugs药物化学教研室赵岩肾上腺素能神经递质具有儿茶酚胺的结构激动肾上腺素受体，产生相应的生理效应肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺第三节肾上腺素受体激动剂肾上腺素能神经递质的生物合成与代谢生物合成体内代谢肾上腺素受体α受体，分为α1和α2两种亚型α1激动时，血管收缩，心收缩力增强，血压升高瞳孔收缩α2激动时，抑制去甲肾上腺素释放，降低血压抑制血小板凝集抑制脂肪分解β受体，分为β1、β2和β3三种亚型β1激动时，增强心肌收缩力，升高血压β2激动时，舒张支气管、子宫和血管平滑肌β3激动时，促进脂肪分解，增加氧耗5肾上腺素能药物的分类拟肾上腺素药直接作用药物：肾上腺素受体激动剂间接作用药物：肾上腺素能神经递质释放促进剂混合作用药物：抗肾上腺素药α受体拮抗剂β受体拮抗剂：降压药，抗心绞痛药药拟肾上腺素药adrenergic agents根据作用方式直接作用药物：肾上腺素受体激动剂间接作用药物：促进肾上腺素能神经递质释放混合作用药物根据对受体的选择性α、β-受体激动剂α受体激动剂兴奋α1受体兴奋中枢α2受体兴奋β1受体兴奋β2受体升高血压和抗休克降血压强心和抗休克平喘、改善微循环、防止早产肾上腺素受体激动剂的用途一、α、β-受体激动剂主要药物内源性拟交感胺肾上腺素，多巴胺天然产物中分离得到的生物碱麻黄碱合成药物美芬丁胺1、肾上腺素epinephrine1）结构特点儿茶酚（邻苯二酚）胺的结构一个手性中心R-（-）-异构体活性强2）化学名(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚(R)-4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]-1,2-benzenediol3）理化性质酸碱性：邻苯二酚：弱酸性可以和强碱成盐，溶于水仲胺基：碱性可以和酸成盐，临床上使用盐酸肾上腺素还原性：邻苯二酚11从云香科植物毛果云香叶子中分离出的一种生物碱。
药物化学-外周神经系统药物
• 2)乙酰基上的H被苯环或较大分子量的基 团取代后，转为抗胆碱作用。
•
-NH2取代乙酰基上的甲基，得到氯贝
胆碱，其氨甲酰基由于N上孤对电子参与，
其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不
易被化学和酶促水解。
三、拟胆碱药物的临床应用
临床上拟胆碱药主要用于手术后 腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗 青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海 默症及其他老年性痴呆；大部分胆碱 受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用， 可用于止痛；具有N样作用的拟胆碱 药还可缓解帕金森症。
拟胆碱药物的构效关系
第二节 抗胆碱药
（Anticholinergic Drugs）
1.概念
低下引起的病理状态
胆碱能神经系统
拟胆碱药物治疗
过度兴奋引起的病理状态 药物治疗
治疗办法
抑制Ach的生物合成或释放 阻止Ach同受体的作用*
抗胆碱药 是一类能与胆碱受体结合而不兴奋受体,却
妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体的
内酯开环，酯化
O OR OR' N
H3C N
CH3
前药：脂溶性增强， 生物利用度提高
眼组织酯酶
OO N
H3C N CH3
毛果芸香碱
OO N
H3C N
N
CH3
毛果芸香碱的氨甲酸酯类似物 ：长效
五、乙酰胆碱酯酶抑制剂
定义:该药能抑制乙酰胆碱酯酶，因此可导致乙酰胆碱的积聚，从而延长其 作用。又称抗胆碱酯酶药。
四、胆碱受体激动剂
1.胆碱酯类
氯贝胆碱 （bethanechol chloride）
1)溶于水和醇,不溶于氯仿和乙醚。 2)其水溶液是否可以在120℃下进行
消毒处理?(不会变色或失效) 3）0.5%水溶液的pH值为5.5-5.6
药物化学-外周神经系统药物
传
出 植物神经系统
神
（自主神经）
经
系 运动神经系统
统
交感神经 副交感神经
支配骨骼肌
二、 传出神经系统递质及受体
1、传出神经系统的递质
1）去甲肾上腺素(noradrenaline, NA) 2）乙酰胆碱 (acetylcholine, Ach) 3） 多巴胺（dopamine,DA）
a、传出神经递质的合成、贮存与释放
N OO
Br
O
M胆碱受体拮抗基本结构
氨基部分为季铵时,少中枢作用
N
(CH2)
r1
x
c
r2
r3
溴丙胺太林
较强的外周抗M胆碱作用 对胃肠道平滑肌有选择性
SPIRIVA（tiotropium)
噻托溴铵 长效 COPD维持 24小时以上 M1与M3 2012年28亿美元 TOP200的15位
Combivent
樟柳碱
N HO
O
OH
O
山莨菪碱
N
O
O
OH
O
东莨菪碱
构效关系
6，7-位氧桥，中枢作用增加 α位羟基，中枢作用减小。
中枢作用
东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱
临床应用
解除平滑肌痉挛 制止腺体分泌 扩瞳 缓慢型心律失常 抗体克
解除血管痉挛,舒张外周血管
人工合成M胆碱受体拮抗剂 ---溴丙胺太林
来自阿托品的改造 氨基醇酯类
阿托品
天然生物碱为左旋莨菪碱（不稳定）
提取过程中得到消旋莨菪碱— 阿托品
N O
莨菪烷骨架
莨菪醇
H2SO4 H2O +
OH
莨菪酸
药物化学课件第三章外周神经系统药物
钙通道阻滞剂
钙通道是细胞膜上的一种跨膜离子通 道，负责传导钙离子。钙通道阻滞剂 可以抑制钙离子的内流，从而抑制神 经冲动的传导。
常见的钙通道阻滞剂包括维拉帕米、 地尔硫䓬等，这些药物在临床上广泛 应用于治疗心血管疾病，疗效显著。
外周神经系统药物的未来展望
01
创新药物研究
未来外周神经系统药物的研发将更加注重创新药物的探索，包括新型靶
点发现、药物作用机制研究以及针对特定疾病的个性化治疗药物。
02
药物安全性与有效性
随着临床试验和药物评价技术的进步，外周神经系统药物的安全性和有
效性将得到更好的保障，为患者提供更加安全有效的治疗方案。
酰胺类局部麻醉药
总结词
具有较好的稳定性和较长的麻醉时间。
详细描述
酰胺类局部麻醉药是一类具有较好稳定性的药物，其麻醉作用间较长。与酯类局部麻 醉药相比，酰胺类局部麻醉药的作用机制相似，也是通过抑制钠离子的流入而阻止神经 冲动的传导。然而，酰胺类局部麻醉药的化学结构使其具有更好的稳定性，因此其麻醉
作用时间更长。酰胺类局部麻醉药主要用于需要长时间手术或治疗的情况。
常见的乙酰胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐、卡巴拉汀 、加兰他敏等，这些药物在临床上广泛应用，对改善 患者生活质量具有重要意义。
钠通道阻滞剂
钠通道是细胞膜上的一种跨膜离子通道，负责传导神经冲动。钠通道阻滞剂可以抑 制钠离子的内流，从而抑制神经冲动的传导。
钠通道阻滞剂主要用于治疗某些疼痛和癫痫发作，通过抑制神经冲动的传导，缓解 疼痛和癫痫症状。
05
CATALOGUE
外周神经系统药物的研发与进展
第三讲、外周神经系统用药外周神经系统可以分为传入神
Me
肾上腺红
肾上腺素可以兴奋a-和b-受 体，用于休克和心脏骤停支气管 哮喘的急救，制止鼻黏膜和牙龈 出血；易被消化液分解，不宜口 服。成盐酸盐注射。
去甲肾上腺素可以兴奋a-受 体, 用于休克抗低血压； Dopamine兴奋多巴胺能受体 和b1-受体，用于强心、利 尿，常用于休克的治疗。其 代谢途径反映了它们间的关 系(P79)。
交感神经节后神经元的化 学递质主要为去甲肾上腺素, 生物合成有下列酶的参与: 酪氨酸羟化酶 芳香族氨基酸脱羧酶 多巴胺beta羟化酶。 在N-甲基转移酶的催化下 形成肾上腺素。
NH2 HO COOH
HO HO
NH2 COOH
OH HO HO Dopamine HO HO OH H N NH2 HO HO Noradrenaline NH2
胺可做花粉病和哮喘动物模型）；
胃肠道平滑肌收缩致腹泻；子宫平
滑肌收缩致腹痛。
H1-受体和H2-受体： 扩张血管(兴奋各处的血管平 滑肌的)，致血压下降而休克； 微血管的通透性增加，血浆水 分外渗，如荨麻疹引起组织水 肿。
1910年发现组胺引起的肌体 变化与变态反应的症状相似， 启发人们寻找组胺拮抗剂以防 治变态反应，瘙痒，接触性皮 炎，过敏性哮喘和休克等。
OH
HO HO
NH
多巴酚丁胺（ dobutamine）
这些内源性生物胺均口服无效。
以后又相继发现了一些外源性类似 物。如麻黄素(Ephedrine)：也称苯
异丙胺类拟肾上腺素药 ，是此类药
物研究的另一个先导化合物。口服 有效，时效长，易通过血脑屏障。
麻黄碱(Ephedrine) 是存在于麻黄 等植物中的一种生物碱，为肾上腺素受 体激动剂，能兴奋α和β受体，与肾上 腺素比较，激动作用弱而持久。因没有 酚羟基，性质稳定，口服有效，有松弛 平滑肌、收缩血管、升血压、兴奋中枢 神经的作用。用于支气管哮喘的平喘、 且效力持久，也用于低血压等的治疗。 现已合成多种麻黄碱衍生物。
第三章 外周神经系统药物-2013
HO
O O N
CH3 CH3
HO
O O N
CH3 CH3
贝那替嗪
双环维林
解痉作用明显，抑制胃液分泌作用较弱
溴本辛
溴丙胺太林
+ N O O BrO
O O O
+ N
Br-
解痉作用增强，中枢作用减弱
二、N胆碱受体拮抗剂
神经节N1受体阻断剂 –（心血管药物） 神经肌肉接头处N2受体阻断剂 –（肌松药）
右旋氯筒箭毒碱
基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物
2、来源：从颠茄、曼陀罗、莨菪中分离提取得
到，由α-莨菪醇与左旋莨菪酸所成的酯， α-莨 菪醇内消旋而无旋光性。
3、性质：
（1）、显碱性（阿托品）
（2）、酯键在碱性时水解，生成消旋莨菪酸和莨菪醇，
pH3.5－4.0时最稳定；
4、鉴别
（1）、Vitali反应（莨菪酸的特异反应）
OH H N CH3 CH3 HCl
重酒石酸去甲肾上腺素
(Noradrenaline Bitartrate)
OH HO HO
﹡
COOH NH2 H C OH HO C H COOH H2O
1、化学名：R－（－）－4－（2－氨基－1－羟
基乙基）－1，2－苯二酚重酒石酸盐一水合物 又名：酒石酸正肾上腺素
CH3 N HNO3 N
O
1、化学名：3S，4R-3 -乙基二氢-4-[(1-甲基-1H5-咪唑基)甲基]-2（3H）-呋喃酮，又名匹鲁卡因
2、性质：碱性 pK1=7.15
可与一元酸生成稳定的盐
pK2=12.57
3、稳定性：
① 水解性
C2H5 N O O N
临床药物化学第三章外周神经系统药物
第三章 外周神经系统药物一、单项选择题1.下列哪种叙述与胆碱受体激动剂不符A.乙酰胆碱的乙酰基部分为芳环或较大分子量的基团时，转变为胆碱受体拮抗剂B.乙酰胆碱的亚乙基桥上β位甲基取代，M 样作用大大增强，成为选择性M 受体激动剂C.卡巴胆碱作用较乙酰胆碱强而持久D.氯贝胆碱的S 构型的活性大大高于R 构型异构体E.中枢M 胆碱受体激动剂是潜在的抗老年痴呆药物2.下列有关乙酰胆碱酶抑制剂的叙述不正确的是A.溴新斯的明是可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE 结合后形成的二甲氨基酰化的酶结合物，水解释出原酶需要几分钟B.溴新斯的明结构中N ，N-二甲氨基甲酸酯较毒扁豆碱结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定C.中枢乙酰胆碱酶抑制剂可用于抗老年痴呆D.经典的乙酰胆碱酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酶抑制剂3.下列叙述哪个不正确A.东莨菪碱分子中有三元氧环结构构，使分子的亲脂性增强B.托品酸结构中有一个手性碳原子，S 构型者具有左旋光性C.Atropine 水解产生托品醇和消旋托品酸D.莨菪醇结构中有三个手性碳原子C 1、C 3和C 5，具有旋光性E.山莨菪醇结构中有四个手性碳原子C 1、C 3、C 3和C 6，具在旋光性4.下列合成M 胆碱受体拮抗剂分子中，具有9-呫吨基的是A.格隆溴铵B.奥芬那君C.溴丙胺太林D.贝那替嗪E.哌仑西平5.下列与Adrenalin e 不符的叙述是A.可激动α和β受体 B .饱和水溶液呈弱碱性C.含邻苯二酚结构，易氧化变质D. β-碳以R 构型为活性体，具右旋光性E.直接受到单胺氧化酶和儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢6.临床药用(－)-Ephedrine 的结构是（1R ，2S ）（1R ，2R ）C.（1S ，2R ）D.（1S ，2S ） E.上述四种化合物7.苯海拉明属于组胺H 1受体拮抗剂的哪种结构类型A.乙二胺类B.哌嗪类C.丙胺类D.三环类E.氨基醚类CH 3CH 3CH 3CH 38.下列何者具有明显中枢镇静作用A.氯苯那敏B.氯马斯汀C.阿伐斯汀D.氯雷他定E.西替利嗪9.若以下图代表局部麻醉药的基本结构，则局麻作用最强的X 为A.-O-B.-NH-C.-S-D.-CH 2-E.-NHNH-10.Lidocaine 比Procaine 作用时间长的主要原因是 A. Procaine 有芳香第一胺结构 B. Procaine 有酯基C. Lidocaine 有酰胺结构D.酰胺键比酯键不易水解E. Lidocaine 的中间部分较Procaine 短二、配比选择题【11～15】A.溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]2-丙胺B.溴化N ，N ，N-三甲基-3-[(二甲胺基)甲酰氧基]苯胺C.(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]1，2-苯二酚D.N ，N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐E.4-氨基苯甲酸-2- (二乙胺基)乙酯盐酸盐 11.Adrenaline [C]12.氯苯那敏[D]13.溴丙胺太林[A]14.Procaine Hydrochlorice [E]15溴新斯的明[B]【16～20】 A. B. C. D.E. 16．沙丁胺醇[B]17. 西替利嗪[D]18. 阿托品[C]Ar C X O(C)n N CH 3N CH 3CH 3CH 2CH CH 3O C O NH 2Cl N 3C CH CH 2OH HO CH 2CHCH 2NHC(CH 3)3HO CH N N CH 2CH 2OCH 2COOH ClHCl CH 3CH 3H N C O CH 2N C 2H 5C 2H 519. 利多卡因因盐酸盐[E]20. 氯贝胆碱[A]【21～25】A.加氢氧化钠溶液，加热后，加入重氮苯磺酸试液，显红色B.用发烟硝酸加热处理，再加入氢氧化钾醇溶液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失C.其水溶液加氢氧化钠溶液，析出油状物，放置后形成结晶。
药物化学 第三章 外周神经系统药物 第二节 抗胆碱药
Anticholinergic Drugs
抗胆碱药
胆碱能神经过度兴奋
出现病理状态
可用胆碱受体节抗剂进行阻断 抗胆碱药＝胆碱受体节抗剂
抗胆碱药分类
按作用机制分类可分为：M胆碱受体拮 抗剂、神经节阻断剂(N1)及神经肌肉阻 断剂(N2)
按药效分类可分为：解痉药和肌松药 按来源分类可分为：茄科生物碱类和
右旋氯筒箭毒碱 d-Tubocurayine Chloride
非去极化型肌松药 麻醉辅助药，用于腹部外科手术 因能麻醉呼吸肌，需做好人工呼吸准备
O
HO
N+Cl-
OH
H
Cl-N+
O
OH O
2 Cl 5H2O
泮库溴铵Pancuronium Bromide
非去极化型肌松药，作为麻醉辅助药 起效快，无激素样作用
合成类抗胆碱药
M胆碱受体拮抗剂
可逆性阻断节后胆碱 能神经支配的效应器 上的M受体
抑制腺体分泌（唾液 腺、汗腺、胃液）
散大瞳孔
加速心律
松弛支气管和胃肠道 平滑肌等
▪治疗
▪消化性溃疡 ▪散瞳 ▪平滑肌痉挛导致的 内脏绞痛等
神经节阻断剂
在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆 碱受体 稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经 节中的传递 主要呈现降低血压的作用
对阿托品进行结构改造的目标
寻找选择性高，作用强，毒性低 具有新适应症的合成抗胆碱药
合成M受体拮抗剂
阿托品
药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能
合成M受体拮抗剂的结构通式
根据构效关系规律设计合成的M胆 碱受体拮抗剂
N+ OO
Br-
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外周神经系统可分为临床药物化学第三章外周神经系统药物第三章外周神经系统药物一、单项选择题1.下列哪种叙述与胆碱受体激动剂不符A.乙酰胆碱的乙酰基部分为芳环或较大分子量的基团时，转变为胆碱受体拮抗剂B.乙酰胆碱的亚乙基桥上β位甲基取代，M样作用大大增强，成为选择性M受体激动剂C.卡巴胆碱作用较乙酰胆碱强而持久D.氯贝胆碱的S构型的活性大大高于R构型异构体E.中枢M胆碱受体激动剂是潜在的抗老年痴呆药物2.下列有关乙酰胆碱酶抑制剂的叙述不正确的是A.溴新斯的明是可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基酰化的酶结合物，水解释出原酶需要几分钟B.溴新斯的明结构中N，N-二甲氨基甲酸酯较毒扁豆碱结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定C.中枢乙酰胆碱酶抑制剂可用于抗老年痴呆D.经典的乙酰胆碱酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酶抑制剂3.下列叙述哪个不正确A.东莨菪碱分子中有三元氧环结构构，使分子的亲脂性增强B.托品酸结构中有一个手性碳原子，S构型者具有左旋光性C.Atropine水解产生托品醇和消旋托品酸D.莨菪醇结构中有三个手性碳原子C1、C3和C5，具有旋光性E.山莨菪醇结构中有四个手性碳原子C1、C3、C3和C6，具在旋光性4.下列合成M胆碱受体拮抗剂分子中，具有9-呫吨基的是A.格隆溴铵B.奥芬那君C.溴丙胺太林D.贝那替嗪E.哌仑西平5.下列与Adrenaline不符的叙述是A.可激动α和β受体B.饱和水溶液呈弱碱性C.含邻苯二酚结构，易氧化变质D.β-碳以R构型为活性体，具右旋光性E.直接受到单胺氧化酶和儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢6.临床药用(－)-Ephedrine的结构是CH3CH3（1R，2S）（1R，2R）CH3C.（1S，2R）D.CH（1S，2S）3E.上述四种化合物7.苯海拉明属于组胺H1受体拮抗剂的哪种结构类型A.乙二胺类B.哌嗪类C.丙胺类D.三环类E.氨基醚类8.下列何者具有明显中枢镇静作用A.氯苯那敏B.氯马斯汀C.阿伐斯汀D.氯雷他定E.西替利嗪9.若以下图代表局部麻醉药的基本结构，则局麻作用最强的X为OArCXnNC.-S-D.-CH2-E.-NHNH-10.Lidocaine比Procaine作用时间长的主要原因是A.Procaine 有芳香第一胺结构B.Procaine有酯基C.Lidocaine有酰胺结构D.酰胺键比酯键不易水解E.Lidocaine的中间部分较Procaine短二、配比选择题【11～15】A.溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]2-丙胺B.溴化N，N，N-三甲基-3-[(二甲胺基)甲酰氧基]苯胺C.(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]1，2-苯二酚D.N，N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐E.4-氨基苯甲酸-2-(二乙胺基)乙酯盐酸盐11.Adrenaline[C]12.氯苯那敏[D]13.溴丙胺太林[A]14.ProcaineHydrochlorice[E]15溴新斯的明[B]【16～20】33HO2NHC(CH3)3CHCH2ONH2ClHCH3HO23ClCH2CH2OCH2COOH2OH3E.2H5HNCH2NHCl2H5316．沙丁胺醇[B]17.西替利嗪[D]18.阿托品[C]19.利多卡因因盐酸盐[E]20.氯贝胆碱[A]【21～25】A.加氢氧化钠溶液，加热后，加入重氮苯磺酸试液，显红色B.用发烟硝酸加热处理，再加入氢氧化钾醇溶液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失C.其水溶液加氢氧化钠溶液，析出油状物，放置后形成结晶。
若不经放置继续加热则水解，酸化后析出固体D.被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化成苯甲醛和甲胺，前者具特臭，后者可使红石蕊试纸变蓝E.在稀硫酸中与高锰酸钾反应，使后者的红色消失21.麻黄碱[D]22.溴新斯的明[A]23.马来酸氯苯那敏[E]24.盐酸普鲁卡因[C]25.阿托品[B]【26～30】A．用于治疗重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留B．用于胃肠道、肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒等，眼科用于散瞳C．麻醉辅助药，也可用于控制肌阵挛D．用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救，还可以制止鼻粘膜和牙龈出血E．用于治疗支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛等26．d-氯筒箭毒碱[C]27．溴新斯的明[A]28．沙丁胺醇[E]29．肾上腺素[D]30．硫酸阿托品[B]三、多项选择题31.下列叙述哪些与胆碱受体激动剂的构效关系相符A.季铵氮原子为活性必需B.乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，活性增强C.在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离(H-C-C-O-C-C-N)为佳，当主链长度增加时，活性迅速下降D.季铵氮原子上以甲基取代为最好E.亚乙基桥上烷基取代不影响活性32.下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述哪些是正确的A.毒扁豆碱分子中不具有季铵离子，脂溶性较大，易于穿过血脑屏障，有较强的中枢拟胆碱作用B.溴吡斯的明比溴新斯的明作用时间长C.溴新斯的明口服后以原形药物从尿液排出D.多萘培齐为中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，可用于抗老年痴呆E.可由间氨基苯酚为原料制备溴新斯的明33.对Atropine进行结构改造发展合成抗胆碱药，以下图为基本结构R1N(CH2)nXCR2R3A.R1和R2为相同的环状基团B.R3多数为OHC.x必须为酯键D.氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构E.环取代基到氨基氮原子之间的距离以2～4个碳原子为好34.泮库溴铵A.具有5α-雄甾母环B.2位和16位有1-甲基哌啶基取代C.3位和17位有乙酰氧基取代D.属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂E.具有雄性激素活性35.肾上腺素受体激动剂的化学不稳定性表现为A.饱和水溶液呈弱碱性B.易氧化变质C.受到MAO和COMT的代谢D.易水解E.易发生消旋化36.肾上腺素受体激动剂的构效关系包括A.具有β-苯乙胺的结构骨架B.β-碳上通常带有羟基，其绝对构型以S构型为活性体C.α-碳上带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，中枢兴奋作用增强，作用时间延长D.N上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响E.苯环上可以带有不同取代基37.非镇静性抗组胺药中枢副作用低的原因是A.对外周组胺H1受体选择性高，对中枢受体亲和力低B.未及进入中枢已被代谢C.难以进入中枢D.具有中枢镇静和兴奋的双重作用，两者相互抵消E.中枢神经系统没有组胺受体38.下列关于咪唑斯汀的叙述，正确的有A.不仅对外周H1受体有强效选择性拮抗作用，还具有多种抗炎、抗过敏作用B.不经P450代谢，且代谢物无活性C.虽然特非那定和阿斯咪唑都因心脏毒性先后被撤出，但咪唑斯汀在这方面有优势，尚未观察到明显的心脏毒性D.在体内易离子化，难以进入中枢，所以是非镇静性抗组胺药E.分子中虽有多个氮原子，但都处于叔胺、酰胺及芳香性环中，只有很弱的碱性39.若以下图表示局部麻醉药的通式，则R2R1YZ(CH2)nNR3A.苯环可被其它芳环、芳杂环置换，作用强度不变B.Z部分可用电子等排体置换，并对药物稳定性和作用强度产生不同影响C.n等于2～3为好D.Y为杂原子可增强活性E.R1为吸电子取代基时活性下降40.Procaine具有如下性质A.易氧化变质B.水溶液在弱酸性条件下相对稳定，中性碱性条件下水解速度加快C.可发生重氮化-偶联反应D.氧化性E.弱酸性四、问答题41．合成M胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？42．叙述从生物碱类肌松药的结构特点出发，寻找毒性较低的异喹啉类N胆碱受体拮抗剂的设计思路。
43.结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的毒副反应？若将氮上取代的甲基换成异丙基，又将如何？OHHOCHCH2NHCH344．苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的碳是手性碳原子，其R构型异构体的活性大大高于S构型体，试解释之。
45．经典H1受体拮抗剂有何突出不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？46．经典H1受体拮抗剂的几种结构类型是相互联系的。
试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。
47．从Procaine的结构，分析其化学稳定性，说明配制注射液时注意事项及药典规定检查杂质的原因。
五、案例学习48．你作为药物化学家受雇于一家医药企业。
该企业正准备开发一种新药进入眼科用药市场。
这个新药被命名为zitostigminepomide，应是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有比neostigminepomide(1)更快的起效时间，比Carbacholchloride(2)更长的持效时间。
CH3CH2CH22Cl3（1(2)问题⑴可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂是怎样产生作用的？何种结构特征可增强与乙酰胆碱酯酶的亲和力？被可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制的乙酰胆碱酯酶如何复能？⑵根据上述抑制机制，在设计zitostigminepomide时必须考虑哪些结构特点？⑶画出你设计的zitostigminepomide的结构。
房寻求一种抗过敏药，他还有很多功课必须在这个周末复习。
问题：下列抗过敏药（1~4）哪个最适合小王的需要？指出结构特征。
CH2CH233（1）2CH233（3）（4）2H5。