头孢曲松钠结晶工艺的研究进展

头孢曲松钠结晶工艺的研究进展

头孢曲松钠在抗菌药物中占据着十分重要的位置，本文从头孢曲松钠结晶制备工艺入手，接着阐述了在头孢曲松钠制备中质量影响因素，最后总结了全文，旨在为不断完善头孢曲松钠制备工艺提供参考意见。

标签：头孢曲松钠；结晶工艺；研究进展；影响因素

0 前言

頭孢曲松钠是国家基本药物之一，同其他第三代头孢菌素相比，头孢曲松钠具备抗菌性广、抗菌能力强、副作用小、治疗效果好的特点，在医疗工作中得到了广泛的应用，本文主要探讨的是头孢曲松钠的制备工艺及影响其质量的因素。

1 头孢曲松钠结晶制备工艺

通过分析头孢曲松钠的结构能够得知，头孢曲松钠主要由氨噻肟侧链酸、7-ACA母核（7-氨基头孢烷酸）、硫代三嗪杂环三部分组成，简单而言，可以将头孢曲松钠视作7-ACA与氨噻肟侧链酸、硫代三嗪杂环的合成物。从此理论出发，头孢曲松钠有2种制备工艺路线，主要如下：

将7-ACA母核（7-氨基头孢烷酸）作为原料，先促使7位氨噻肟侧链酸进行酰化反应，接着促使3位硫代三嗪杂环反应，这类工艺制备方式简称为先7后3。

先7后3工艺制备线路，属于一条经典的合成线路，在制备过程中具备很强的便捷性。在理论上并没有什么缺陷，但在实际的应用中存在着很多的缺陷。这类制备方式是7-ACA母核（7-氨基头孢烷酸）先在7位氨噻肟侧链酸上开展反应并缩合成头孢噻肟，接着与3位硫代三嗪杂环反应，进而制备出头孢曲松钠，主要是因为7位氨噻肟侧链酸在其反应中会遭受较大的空间阻碍，影响着后期3位硫代三嗪杂环反应效果。想要确保反应效果良好，需要借助三甲基硅碘、碘化钾作为催化剂，这类催化剂的成本较高，因此适应面积并不大。

依旧是将7-ACA母核（7-氨基头孢烷酸）作为原料，先促使3位硫代三嗪杂环反应，接着促使7位氨噻肟侧链酸反应，这类工艺制备方式简称为先3后7。先3后7是国外普遍应用的制备工艺，目前7-ACA母核（7-氨基头孢烷酸）在其反应中是以酰氯法、硫脂法、磷脂法等。

2 头孢曲松钠制备中质量影响因素

目前，在头孢曲松钠制备中普遍采用的是先3后7的合成制作工艺，接着借助溶析结晶分离，通过提纯能够得到头孢曲松钠产品。头孢曲松钠属于最后的制备工艺，属于精致提纯操作，溶析结晶过程中与产品的制作率有着较大的联系，

同时也是控制产品质量的关键点。因此，需要合理安排头孢曲松钠工艺制备线路，构建良好的操作条件，才能够提升头孢曲松钠产品控制，提升头孢曲松钠制备工艺的经济效益。

2.1 溶析剂选择

溶析结晶借助的是分离物质、溶析分子两者间在作用力上的差异，通过改变溶剂的性质，简单而言，就是加入一些能够与溶剂相互溶和，同时又与溶剂相互不溶和的溶析剂。促使溶质分子能够与溶剂晶析相互作用，促使溶质分子最大限度的被晶析出来，头孢曲松钠本身属于一种水溶性抗生素，在水中具有很强的溶解性，因此也常应用在水溶剂中。头孢曲松钠在乙醇、甲醇、丙酮、乙醚等因素中的溶解度相对较小。基于上述理论中可以将其作为溶析剂，在制备工艺中常用的溶析剂为丙酮、乙醇等，溶析在其结晶过程中，就溶剂选择与溶析剂选择，对头孢曲松钠结晶质量有着较大的影响，主要是因为溶析会影响头孢曲松钠结晶产品的纯度、粒度、晶体形状等。

在红霉素溶析结晶过程中，不同的溶剂对产品的晶体形状、纯度等均有很大的影响，不仅如此，在工业化的生产中需要综合考虑溶剂、回收利用成本、生产环保性等问题，才能够确保制备工艺的顺利进行。

2.2 溶析结晶温度

溶析结晶本身属于一个复杂的过程，比如：多相传热、传质等，结晶成形、结晶生长中温度属于重要的影响因素。随着温度的不断升高，结晶成形率、结晶成核率会随之增加，且结晶速度也会提升。工业结晶过程中，为避免初级成核，比如：加入晶种、引入物理场等。

在盐酸大观霉素溶析中，其结晶溶析研究中其温度也会随之上升，随着温度的增加会使得头孢曲松钠出现降解现象，其中的杂质分子也能够快速结晶，但会影响产品的纯度。头孢曲松钠本身具有真正的溶解度，随着温度的增加，会影响结晶率，由此可见，只有选择合适的结晶温度，才能够实现头孢曲松钠制备工艺的优化。

2.3 结晶溶液初始浓度

在溶析结晶过程中，通过加入溶剂能够提升头孢曲松钠的过饱和度，提升头孢曲松钠制备工艺水平。在其制作中能够在瞬间产生大量的初级晶核，并迅速聚集成群，使得结晶母液存在包藏现象，影响晶体产品的质量与性质，包括晶体形状、晶体产品的粒度、晶体产品的纯度等。随着结晶母液初始浓度与溶剂加入位置的过度饱和点呈正比关系，与聚集也呈正比关系。通过深入研究头孢曲松钠溶解度能够发现结晶母液的初始浓度一旦减小，会导致结晶过程中的理论率随之降低，进而导致结晶设备的生产能力降低。

3 结束语

综上所述，结晶本身属于一门半科学、半艺术的学科，在头孢曲松钠结晶工艺制备过程中，只有不断优化头孢曲松钠工艺，改善晶体聚集程度，以此提升头孢曲松钠产品质量。基于影响头孢曲松钠制备工艺的因素，需要加大新型开工艺的研究，在简化制备流程的同时，提升头孢曲松钠产品质量。

参考文献：

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[2]张春桃，王静康，王永莉.头孢曲松钠结晶工艺研究进展[J].中国抗生素杂志，2016，22（07）：388-391+402.