第12章：肿瘤的细胞周期

二、癌基因的激活机制
点突变：DNA复制或者修复的差错可以在这个基因的蛋白编码序列 中产生一个碱基的改变，结果产生一个超活化的蛋白。Ras等 基因扩增：细胞中某一个基因的拷贝数增加，导致该基因产物的过 量合成。产生机制：DNA修复或者染色体分离的差错导致染色体 的结构或者数目的改变，增加了基因拷贝数。或者DNA复制差错
第十二章 肿瘤的细胞周期
• 细胞的社会原则：
»和谐
组织的最佳的大小是基于个体需要，以及组织中每一种细 胞类型的数目和大小决定的。为了获得和维持这个理想的
大小，每一种细胞的成长、分裂、死亡和分化都必须受到
严格的调控。
• 自觉性：内在的程序 • 外界的监督：社会关系
• 组织中的细胞紧密结合
• 组织的隔室化 当细胞不再对通常控制它们行为的社会信号做出反应时，
第一节 肿瘤的细胞周期
肿瘤细胞的细胞周期特点
• 当肿瘤发生时，瘤体中细胞并不均一，存在各类处于不同 增殖状态的细胞。 • 而且并非所有的细胞都处于增殖状态，增殖的细胞只占有
大于一半。
• 即使在增殖的肿瘤细胞中，细胞周期又长短有别，长周期 细胞少，短周期细胞多。 • 即活跃周期细胞多，使细胞群体数目增加很快，所以表现 出肿瘤比正常组织细胞生长率高。
三、肿瘤形成需要多种促有丝分裂的缺陷
• 肿瘤的形成通常需要多种促有丝分裂成分的突变。例如，在小鼠 成纤维细胞中Ras和Myc两者都被激活比任何一个蛋白单独激活 更易于发生肿瘤，并且有丝分裂原受体和pRB上发生的额外突变 将使肿瘤的发生更为有效。
• 作用于不同通路上的突变：不同促有丝分裂的信号通路中，每种 成分控制的功能存在部分不重叠，并且每种成分在其它细胞过程 中也发挥作用。最终导致的结果是，每种成分的突变激活为肿瘤 演化过程提供了额外的选择性优势。 • 同一通路上的突变：多种突变发生在同一个促有丝分裂亚系统上 却不能增强肿瘤发生。例如，几乎没有一个癌细胞会在pRB和 p16INK4a上同时发生突变，因为这两个突变在肿瘤细胞演进过 程中所占据的优势大体相等。
一、癌基因与抑癌基因
•Biblioteka Baidu引起正向生长调节因子发生超活化的突变通常是显性的：
一条染色体上基因的突变就足以启动肿瘤的形成。这些
基因的启动癌症的突变体形式有时被称为癌基因 （ Oncogene ） ， 它 们 的 正 常 形 式 被 称 为 原 癌 基 因 （Prooncogene）。 • 突变促进癌症发生的负向调节基因的被称为肿瘤抑制基 因（Tumor suppressor gene）。肿瘤抑制基因的突变通 常引起隐性遗传的功能丧失，因此，只有这个基因的两 个拷贝或者两个等位基因都发生突变才启动肿瘤发生。
肿瘤细胞的细胞周期特点
1. 增殖细胞：是肿瘤中始终处于细胞周期，不断分裂的细
胞群。这类细胞的细胞周期时间短，始终保持旺盛的增 殖活性，分化程度低，能量代谢和物质代谢水平高，与 肿瘤增大直接有关，其数量的多少决定肿瘤恶性的程度。 2. 暂不增殖细胞：即增殖的静止状态G0期细胞，对肿瘤的 生长无直接的影响。但这些细胞在一定条件下可重新进 入细胞周期，成为增殖细胞，因此是肿瘤复发的根源， 与肿瘤干细胞相关。
既驱动生长又驱动分裂这一简单的事实来实现的
• 肿瘤细胞也携带细胞生长调控因子的突变
一、肿瘤中细胞生长被突变激活
显示为绿色的成分是原癌基因 的产物，它的过表达启动癌症 的发生； 显示为红色的成分是抑癌基因 的产物，它的缺失也导致癌症
一、肿瘤中细胞生长被突变激活
• 癌细胞常常携带启动生长的信号通路突变。生长因子特征
二、大多数癌症G1/S基因调节存在缺陷
• • • • E2F Rb 周期蛋白D，E CKI
二、大多数癌症G1/S基因调节存在缺陷
• 所有的癌细胞都很有可能携带一个破坏pRB调控特征的突变。显 性的致癌突变可以发生在周期蛋白和Cdks上以启动pRB的磷酸化： 例如，周期蛋白D或者Cdk4通过基因扩增或者其他机制在一些肿 瘤中高表达。Cdk4也携带有致使它对属于INK4家族的Cdk的抑 制因子不敏感的点突变。 • 更为普遍的是，肿瘤细胞可能仅仅通过缺失p16INK4a基因，或 者少数情况下缺失p15INK4b基因来达到这一目的。事实上， p16INK4a基因的缺失是人类癌症中是最普遍存在的基因缺陷。 • 最后，编码pRB的基因在许多癌细胞中发生丢失或者缺陷。pRB 基因是第一个被确定的抑癌基因，它是在研究视网膜母细胞瘤的 遗传基础时发现的，视网膜母细胞瘤是一种导致视网膜癌症的家 族性综合症。
导致的遗传重组也将极大地增加基因拷贝的数目。MYC等
二、癌基因的激活机制
染色体重排：把编码序列插入到其他调控区，从而改变了促有 丝分裂蛋白的表达。慢性骨髓白血病中，9号和22号染色体转 位产生一个杂合的染色体 —Philadelphia 染色体，其中的两个 基因，BCR和ABL发生融合。位于Abl氨基端的抑制区域被Bcr 蛋白的序列所取代，结果Abl发生超活化导致癌症的发生。
速率同样也可以被细胞内调控装置缺失的获得而上升。
• 大多数癌细胞都显示不同程度的遗传不稳定性，表现为DNA 和染色体损伤、缺失或者重排的速率增高。在大多数情况下，
这种遗传的不稳定性是由于控制DNA修复，DNA损伤反应
和有丝分裂中染色体行为的调节蛋白发生突变引起的。 • 造成DNA损伤的环境因子可以提高突变的速率，促进肿瘤的。 暴露于阳光下，其中的紫外线可以触发形成胸腺嘧啶二聚体， 并启动皮肤肿瘤的形成。烟草中存在的化学致癌物可引起多 种形式核苷的损伤，使与之相接触的组织形成肿瘤。
期如此，这些增殖反应为基因突变触发肿瘤形成提供了充
分的反应空间。
第三节 肿瘤细胞进入细胞周期的刺激因素
一、肿瘤细胞不依赖有丝分裂原 而耐受抗有丝分裂原
• 在癌细胞中，显性的癌基因突变从编码有
丝分裂原自身基因的突变开始，并几乎在
这个途径的任何一个步骤中都可以发现。 • 最早被确定的一个癌基因之一位于诱导肿 瘤发生的猿肉瘤病毒的基因组上，编码一 个有丝分裂原PDGF，它在感染细胞中的 过表达导致肿瘤的发生。 • 有丝分裂原--受体--信号传递分子--转录调 控因子 绿色：原癌基因；红色：抑癌基因。
第二节 基因突变启动肿瘤形成
一、癌基因与抑癌基因
控制细胞生长和增殖的基因分为两类：
• 促进细胞数目增加的正向调节因子：癌基因
• 抑制这一过程的负向调节因子：抑癌基因 • 肿瘤中细胞数目的增加是通过影响这两大类蛋白的突变来 驱动的：一是正向生长调节因子的过度激活的突变，另一
方面是负向调节因子降低活性的突变。
就会发生癌症这样的疾病。肿瘤细胞中不该生长和分裂的
时候却生长、分裂，在该死亡的时候却不死亡。它们丧失 了在原来组织中的附着，却扩展到其他组织中去。
癌症的进程是由基因突变驱动的演进过程
不依赖有丝分裂原 抗凋亡
端粒酶高活性
• 启动癌症突变是在体细胞中自发产生的，是由于复制、修复 或者DNA和染色体分离过程中的差错而导致的结果。突变的
第四节 肿瘤中细胞的生长和存活
一、肿瘤中细胞生长被突变激活 二、肿瘤细胞对生存因子的依赖性下降
三、肿瘤细胞通常分化受阻
四、肿瘤细胞可耐受超增殖应激反应
一、肿瘤中细胞生长被突变激活
• 一般来说，肿瘤的生长需要细胞分裂的增长速度和细胞生 长的增长速度相匹配。与正常组织一样，肿瘤中这种在生 长和分裂上的协调一致性，也是通过许多促有丝分裂信号
二、肿瘤细胞对生存因子的依赖性下降
• 在正常组织中，细胞的增殖不仅受控于局部的有丝分裂原 和生长因子，而且受控于抑制凋亡的存活因子。任何一个 细胞如果脱离它所在的组织进入一个缺乏合适的存活因子
的环境中，等待它的就是死亡。
• 然而当肿瘤细胞获得了在缺乏这些因子的条件下仍然能够 旺盛生长的能力时，肿瘤将更加容易生长和扩张。
性地激活PI3/AKt/mTOR通路启动细胞生长。在肿瘤细胞
中，这条通路中的许多成分不受调控，最终导致促进生长 通路的过度激活。 • 癌细胞携带激活PI3K激酶或者蛋白激酶Akt的突变 • 磷酸酯酶PTEN可使PIP3失活，因而对PI3K激酶起抑制作
用，所以在这个系统中，一个重要的启动癌症缺陷是
PTEN的功能缺失的突变。 • 癌细胞是携带Tsc1和Tsc2功能缺失的突变，这是两个通 常抑制生长信号的负调节因子
一、肿瘤细胞不依赖有丝分裂原 而耐受抗有丝分裂原
• 许多类型细胞的增殖既受到启动细胞分裂的有丝分裂原的 调控，又受到抑制这一过程的抗有丝分裂因子的控制。 • 肿瘤细胞倾向于不但不依赖有丝分裂原，而且耐受抗有丝
分裂原。部分抗性的产生可能仅仅是由于正向有丝分裂原
信号的过度刺激的结果。 • 另外，肿瘤细胞耐受抗有丝分裂信号途径的成分有时会发 生功能丧失性突变。例如，一些肿瘤细胞Smad蛋白发生 缺陷，而它却是抗有丝分裂原TGF-发挥作用所必须。
• 基因突变通常随着年龄的增长而积累，癌症多在生命的后半 段高发。多数癌症的发生是通过几十年的积累，是6-10个基 因突变的结果。
• 一些肿瘤，如特定的白血病，可能仅由两个基因突变引起的，
因而在儿童时期就会发生。而另一些肿瘤，如前列腺癌，可
能需要多达30个基因的突变，通常在老年才会发生。
• 肿瘤或者瘤（neoplasm）：是一群具有高度增殖能力的 细胞，最初是良性，或者是非致命的。 • 血管的生成（Agiogenesis）：当实体瘤的体积逐步长大， 位于肿瘤中间的细胞缺乏氧气和养料，低氧引起局部产生 细胞外促血管生成因子启动新形成的血管通过渗透营养肿 瘤。 • 转移（Metastasis）：瘤细胞脱离原发灶，扩展到邻近的 组织，通过血道或者淋巴道转移到身体的其他部位。 • 癌症（恶性肿瘤）：转移形成次生肿瘤或转移瘤，恶性。
三、癌症的非基因突变机制
• 化合物：佛波酯通过结合和激活蛋白激酶（PKC）推动促
有丝分裂信号通路而促进肿瘤的形成。
• 病毒：乳突淋瘤病毒在细胞中通过病毒基因组高表达E6和 E7蛋白触发肿瘤。这些蛋白分别结合和抑制pRB和p53， 因此将使这两个主要的肿瘤抑制基因失活。逆转录病毒的 基因组含有突变激活的癌基因，它们在感染细胞中的高表 达也可以启动肿瘤的形成。
3. 不再增殖细胞：是一些脱离细胞周期，丧失分裂能力，
日趋衰老的死亡的细胞。这类细胞对肿瘤增长没有影响， 所占数量越多，肿瘤的恶性程度越低。
肿瘤细胞的细胞周期特点
• 处于增殖期的细胞是实体瘤中细胞数目的异型增长的原因， 这些细胞中细胞周期的行为上主要有以下三个方面的改变。 1. 肿瘤细胞以非正常的速度进行生长和分裂，其原因或者是 由于细胞的生长和分裂不再需要有丝分裂原和生长因子的 刺激，或者是由于它获得了抵御细胞外因子抑制增殖或促 分化的能力。 2. 肿瘤细胞携带的突变基因使通常状况下应该凋亡的细胞得 以继续存活，例如，肿瘤细胞经常表现出对细胞外存活因 子的需求降低。 3. 多数肿瘤细胞不再受到由于端粒退化而限制细胞分裂次数 的抑制，这常常是由于肿瘤细胞和其它大多数正常细胞不 同，肿瘤细胞通过表达端粒酶或者其它机制维持端粒的稳 定性。
二、肿瘤细胞对生存因子的依赖性下降
• 癌细胞防止凋亡更为直接的方式是突变凋亡装置自身。凋 亡抑制蛋白Bcl-2和Bcl-XL在特定的癌症中高表达，可以抑 制凋亡激活的线粒体途径。 • 另外一些肿瘤细胞，如黑素瘤细胞，缺乏凋亡受体蛋白 Apaf1，而这些受体蛋白通常为线粒体细胞色素c激活启动 凋亡的级联反应所必
三、癌症的非基因突变机制
• 慢性的病毒感染和其它形式的慢性组织损伤：长期被B型 或C型肝炎病毒感染会引发肝癌，其部分原因是由于长期 感染引起的炎症和修复反应启动肝脏细胞增殖。特定细菌
和寄生虫的慢性感染产生癌症的发病原因也与此类似。
• 持续的刺激也将促进炎症和增殖反应，比如那些长期暴露 于石棉纤维或者烟草烟雾颗粒中的肺细胞发生的反应。长
三、肿瘤细胞通常分化受阻
• 许多组织中的细胞停止分裂后进入终端分化状态而很少回 头。肿瘤细胞常常发生抑制分化的突变，因而允许细胞保 持在增殖状态而引发癌症。
• 在许多情况下，驱动增殖的癌变看来同样也抑制分化。例
如，过表达Myc不仅启动参与细胞分裂和生长的基因表达， 而且阻止了启动分化的基因调节复合物的形成。