外源化学物毒作用影响因素及机制

(一)取代基不同毒性不同 ➢苯
H CH3
H
H
H
H
H
麻醉作用 抑制造血机能
抑制造血不明显
麻醉作用增强
NH2 H
H
H
H
H
H
麻醉作用 抑制造血机能
具有形成高铁血红蛋白作用
NO2 H
H
H
H
H
H
麻醉作用 抑制造血机能
硝基苯或卤代苯具有肝毒性
➢ 烷烃类 ✓ 取代基愈多，毒性愈大
此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl 原因是卤素取代后，可使分子极性增加，容易与酶系统结合而使其毒性增加
了解影响毒作用因素的意义
在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好； 研究各种对毒作用的影响因素是毒作用机制研究的重要组成部分； 人类接触化学物时，这些因素并不能完全控制，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，
都应予以注意。
影响毒性作用的因素
➢ 化学物因素； ➢ 机体因素； ➢ 环境条件； ➢ 化学物的联合作用。
苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性相同，苯容易挥发，苯乙烯的挥发度仅及 苯的1/11，苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性低得多。
(四)比重
在密闭的、长期空气不流通的空间，有毒气体可能因比重不同而分层。 火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。
外源化学物毒作用影 响因素及机制
1、毒性：外源化学物造成机体损害的能力。是物质一种内在的、不变的分子性质。
2、毒作用：机体接触化学物后，所致的各种生物学变化，包括微小的生理生化改变，临床中毒甚至死亡， 又称毒效应。毒效应的产生是化学物与机体交互作用的结果。
外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、 浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。
分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加，其毒性亦增加。 乙烷 < 乙烯 < 乙炔
二、理化性质
化学物的理化特性对于它进入机体的机会和在体内的代谢转化过程均有重 要影响。
(一)溶解度 固态化学物（同系物中，水溶性越大毒性越大）
➢ 砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3）
气态化学物（水溶性影响其作用部位） ➢ 氟化氢 (HF)、氨； ➢ 二氧化氮 (NO2)
化学物同素异构体存在手征性，即对映体构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化和生物转运都 有一定影响，影响毒性。如反应停的S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎毒性。
某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转运和生物转化的各个阶段都可映体区别对待，不 同的同分异构物代谢的比率可能不同。
（二）异构体和立体构型
异构体的生物活性有差异。
➢ 、-六六六急性毒性强； ➢ -六六六慢性毒性大； ➢ α、-六六六兴奋中枢神经系统； ➢ 、-六六六抑制中枢神经系统。
NHO2
NHO2
H
H
H
HNO2
NHO2
H
H
H
H
HNO2
H
H
H
带两个基团的苯环化合物毒性是：对位＞邻位＞间位
H
HNO2
H
三邻甲苯磷酸酯（TOCP）可导致迟发性神经毒性，但当邻位的甲基转到对位，则失去了其迟 发性神经毒性。
脂/水分配系数
是指化学物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数。影响 化学物透过脂质膜结构的能力，与其在机体内的生物转运和分布特征、代谢特征，及作 用部位或靶位点有关。
➢ 脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统；
➢ 脂/水分配系数小：离子化基团，在生理pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收，易随尿 排出体外。
（二）大小
➢ 亲水性小分子(<200)：能经膜孔(直径为0.4nm)以滤过方式越过膜； ➢ 离子化合物（小离子）：钠离子为水合物，则不能通过膜孔。
分散度 分散度越大粒子越小，其比表面积越大，表面活性越大
➢ 影响化学物活性； ➢ 影响进入呼吸道的深度； ➢ 影响进入呼吸道的溶解度
➢ 大于10μm颗粒在上呼吸道被阻； ➢ 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部； ➢ 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出； ➢ 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。
（三）同系物的碳原子数和结构的影响 ➢ 甲烷和乙烷：惰性气体； ➢ 丙烷起：麻醉作用、脂溶性；
CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
烷、醇、酮等碳氢化合物
碳原子越多，毒性越大（甲醇和甲醛例外）。 但是，碳原子数超过一定限度时（一般为7-9个碳原子），毒性反而下降（戊烷＜己烷＜庚烷，
➢影响溶解度：一般颗粒越大，越难溶解 ➢影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大，表面积越大，生物活性越强，如一些金属烟（锌烟、铜烟）
因其表面活性大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白，引起发烧，金属粉尘 （锌尘和铜尘）无此作用
（三）挥发性 ➢ 挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压，易于经呼吸道吸入。 ➢ 挥发性的化学物加入饲料后可因挥发而减少接触剂量。 ➢ 经皮吸收的液态化学物，挥发性大的较挥发性小、粘稠不易去除的危害性小。
第一部分 化学物因素
一、化学结构
研究意义
➢ 开发高效低毒的新化学物； ➢ 推测新化学物的毒作用机制； ➢ 预测新化学物的毒性效应； ➢ 预测新化学物的安全接触限量。
化学物的化学结构
化学物的化学活性
化学物的理化性质
化学物的生物学活性
➢ 外源化学物的化学结构是决定毒性的物质基础，直接影响毒作用的性质和毒性大小；化学结构决定了毒物的 理化性质和化学活性，进而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此影响毒性大小和靶器官的选择。
但辛烷毒性迅速下降）。
由于脂溶性随着碳原子数增多而增加，水溶性下降，不利于经水相转运，在体内易滞留于最先遇到 的脂肪组织中，不易到达靶组织，对人体的麻醉作用的危险反而逐步减少。
➢ -氟羧酸的比较毒性研究发现，碳原子数是偶数的毒性大于奇数； ➢ 直链化合物毒性大于异构体：庚烷 > 异庚烷，正己烷 > 新己烷； ➢ 成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷烃的麻醉作用 > 开链烃