线粒体乙醛脱氢酶(ALDH)在酒精代谢和硝酸甘油生物转化中的作用

线粒体乙醛脱氢酶在酒精代谢和硝酸甘油生物转化中的作用

问题一：为什么一些人饮酒后会脸红？

酒精代谢

目前认为饮酒后引起的毒性反应不是乙醇本身造成的，而是大量的乙醇代谢产物乙醛所造成，乙醛比乙醇有更强的拟交感作用，它促进儿茶酚胺的释放，导致心率加快，外周血管扩张，心输出量增加和面部潮红等现象。

酒精过敏

⏹线粒体乙醛脱氢酶（mitochondril aldehyde dehydrogenase, ALDH）缺损或异常的人，不

能迅速代谢由乙醇代谢生成的乙醛，使得血液乙醛浓度升高；

⏹同时由于线粒体乙醛脱氢酶缺损者的酒精敏感

程度与其血液乙醛浓度升高呈正相关。

⏹因此，线粒体乙醛脱氢酶异常的个体比正常人

对酒精更敏感，容易出现酒精过敏，表现为面部潮红、心动过速等不良反应。

90%乙醇在肝内发生如下代谢

乙醛可刺激肾上腺素，去甲肾上腺素的分泌，引起面部潮红、皮温升高,即也就有了脸红的现象。

但是又是为什么中国人的脸红现象会多于欧美国家？

乙醛脱氢酶活性下降

Crabb等的研究表明线粒体乙醛脱氢酶活

性下降导致乙醇代谢成为乙醛之后不能

顺利进一步代谢成乙酸排除体外，直接

造成乙醛在体内储留，这是亚洲人群急

性饮酒相关脸红反应的主要原因。

.CrabbD.W. Biological markers for increased risk of alcoholism and for quantitation of alcohole on sumption. J Clin Invest 1990.85:311-315.

乙醛脱氢酶发生变异

⏹在线粒体乙醛脱氢酶第12个外显子存在一个G/A单核苷酸多态，直接导致了相应编码的多肤链上第487位氨基酸残基上赖氨酸取代谷胺酸(标记为E487K)，突变的蛋白基本上丧失了清除乙醛的能力。

⏹这个单核苷酸多态在包括中国人群的东亚人群中的等位基因频率最高，大约是30%。

E487K

⏹等位基因G的纯合子(标记ALDH2*1/ALDH2*1，

其所编码的蛋白标记为ALDH2E)所编码的蛋白具有正常的酶活性；

⏹但是杂合子和等位基因A的纯合子(标记为ALDH2*2/ALDH2*2,其所编码的蛋白标记为ALDH2K)所编码的蛋白酶活性异常。

⏹这个多态被认为是酗酒的保护因子，因为乙醛

会造成造成一系列饮酒后的不良反应，如脸红、头晕、心跳加快等，以及肠胃非常不适，有这种基因的人一般不会主动喝酒，减少酗酒。

还有其他方法使酒瘾者减少酗酒吗??

双硫仑样反应

⏹药物双硫仑（disulfiram）可强烈抑制ALDH1的活性，但对ALDH2无影响。

⏹它作为戒酒药物即在于它对ALDH的抑制，服药后所摄入乙醇的代谢产物乙醛无法

被代谢掉，蓄积在体内从而造成类似严

重醉酒的不适症状，使酒瘾者无意继续

饮酒，用作戒酒的嫌恶疗法。

问题二：为什么部分患者对硝酸甘油治疗无效？

硝酸甘油的生物转化

⏹2002年4月Stamler等人发现线粒体乙醛脱氢酶（ALDH）能够特异性代谢硝酸甘油产生一氧化氮，实现血管扩张。

⏹而且，近来有研究表明ALDH是体内催化硝酸甘油生物转化的主要途径。

ALDH2在硝酸甘油生物转化中的作用硝酸甘油

（线粒体）↓乙醛脱氢酶2

NO

↓

鸟苷酸环化酶（GC）

↓

胞内cGMP↑

↓

血管平滑肌舒张，血管扩张

ALDH2单核苷酸多态

⏹研究表明，突变型酶(E487K)对其脱氢酶底物一乙醛的催化活性的严重下降(活性为正常酶活性的6%);

⏹同时，这个单核苷酸多态也会明显的影响线粒体乙醛脱氢酶酯酶的催化活性。

⏹导致硝酸甘油在体内的生物转化过程受阻，导致NO生成减少或不能产生，影响治疗效果。

ALDH的酯酶活性

⏹Feldman等最先报道了线粒体乙醛脱氢酶

除了具有脱氢酶的活性之外还有酯酶的

活性，而线粒体乙醛脱氢酶酯酶的活性

是其代谢硝酸甘油的酶学基础。

⏹同时还证明了其酯酶的活性与脱氢酶的

活性是处于酶的相同的活性中心。

Feldman RI. Horse liver aldehyde dehydrogenase.II. kineties and mechanistic implieations of the dehydrogenase and esterase activity. J Biol Chem 1972.247:267-272.

推论

⏹由于该酶有两种催化活性，分别参与酒精代谢和硝酸甘油的生物转化

⏹所以推测，对不胜酒力者（表现为面红，心率加快，皮肤温度升高等），可能对硝酸甘油的抗心绞痛效果也差。

Vocabulary 1

⏹线粒体乙醛脱氢酶（mitochondrial aldehyde dehydrogenase, ALDH）

⏹尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸 (nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+)

⏹单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphism, SNP)

⏹一氧化氮（nitrosothiol, NO）

⏹硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）

Vocabulary 2

⏹ethanoicacid 乙酸

⏹ethanol 乙醇

⏹aldehyde 乙醛

⏹cardiomyopathy 心肌病

⏹心肌梗死 (myocardial infarction，MI)

⏹心绞痛（angina pectoris，AP）

⏹（flavine adenine denucleotide，FAD）黄素腺嘌呤二核苷酸