克拉霉素缓释片的研制

克拉霉素缓释片处方研究
金轶俊1祝云明2
（1.浙江金华康恩贝生物制药股份有限公司, 浙江金华321016
2.浙江耐司康？？？？？？？？？）
[摘要] 克拉霉素（CLM）是一种大环内酯类抗生素，临床上广泛用于呼吸道感染、消化道感染、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染等疾病的治疗，具有水溶性差、体内半衰期较短（约3.7~4.9小时，随着剂量的加大而得到延长）的特点，普通制剂日需服药3~4次，血药浓度波动幅度较大，并且给患者带来诸多不便。

因此有必要开发具有较好稳定性的缓释制剂，尤其是日服一次的缓释制剂，有效减少服药次数和副反应，提高病人的顺应性，更好地保证病人按医嘱服药。

本文以HPMC为亲水凝胶骨架材料，研制了CLM缓释片剂，以体外释放度为指标进行了处方筛选。

初筛出处方后，对产品稳定性进行考察。

[关键词]克拉霉素；缓释片；亲水凝胶；正交设计；
一、实验仪器和材料
1 仪器
shimadzu高效液相色谱仪质、TDP型单冲压片机（上海第一制药机械厂）、ZRS-4型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）、752c型紫外分光光度计（上海第三分析仪器厂）
2 药品和试剂
CLM（杭州中美华东制药有限公司，批号090105） CLM标准品（中国生物制品检定所。

批号200809）羟丙甲纤维素（HPMC，K4M 上海卡乐康包衣技术有限公司）羟丙甲纤维素（HPMC，K100、E50上海卡乐康包衣技术有限公司）盐酸(A.R)、硫酸、醋酸钠(A.R) 、无水乙醇、磷酸、磷酸二氢钾（南京化学试剂厂）、色谱甲醇（汉邦科技有限公司）羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）、羧甲基纤维素钠、乳糖、酒石酸、滑石粉、硬脂酸镁等均为药用辅料。

二、处方筛选与工艺研究
选择适宜的剂型，设计合理的处方与工艺，是保证药物产品安全有效，质量稳定的前提条件之一。

CLM在水中难溶，体内半衰期t
为3.7～4.9h，并随剂量增大而延
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长；在胃肠道各个部位都有吸收，但药物溶解度受pH值的影响较大。

根据这些特性，可以将CLM设计成亲水凝胶骨架片。

考虑到CLM治疗不同的症状所用的剂量不同，为了临床上分剂量的方便，将其设计成日服一次的缓释片，剂量为500mg/片。

采用正交设计试验来筛选和优化处方，以缓释片释放度为优化指标，筛选出合适的处方。

在此基础上，选择最优处方进行影响因素和稳定性考察。

1 CLM缓释片的处方
为了筛选合适的处方，选择中低粘度HPMC为水凝胶骨架材料，HPMC遇水后形成凝胶层，水溶性药物的扩散速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水溶解度小的药物，其释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定[1] ，在下述初筛出的处方中，HPMC为凝胶骨架材料；HPMCP为肠溶骨架材料，可增加片剂在肠液中的释放度；乳糖因具有良好的水溶性、流动性及可压性而选为致孔剂。

加入酒石酸，可在片内形成弱酸性微环境，使碱性药物CLM溶解度增加，同时酒石酸也具有良好的水溶性，便于控制药物释放速度和程度。

CLM缓释片的处方：
克拉霉素（CLM） 500mg 羟丙甲纤维素（HPMC）Q.S
乳糖（Lac）Q.S 酒石酸（TA）Q.S
滑石粉（Talc）Q.S 硬脂酸镁（M.S）Q.S
羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）Q.S
2 处方筛选与优化
预实验发现，影响药物释放的主要因素有HPMC K100、HPMC E50、HPMCP的用量和乳糖的用量，而定量的酒石酸仅作为调节微酸环境不纳入因素考察。

以上述四因素，取三水平进行正交设计试验，因素水平下表，表中因素A、B、C、D分别为每1000片的所用量。

释放度方法中，采用转篮法（100rpm），37±0.5℃，前两小时以pH3.0的缓冲液为释放介质，然后更换成pH6.8的缓冲液为释放介质，定时取样，测
3 制备工艺
3．1 粘合剂的配制
选用90%的乙醇溶液，滴加表面活性剂Tween-80使成含量为2%（g/mL），搅拌均匀后，放置。

3．2 制片工艺
按处方称取过100目筛的CLM、羟丙甲纤维素（K100）、羟丙甲纤维素（E50）、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、乳糖及酒石酸，充分混匀，加90%乙醇（含2%吐温-80）制软材，20目筛制粒，50～60℃干燥，18目筛整粒，加滑石粉、硬脂酸镁，混匀，用椭球形冲压片，每片含CLM500mg，片重约850mg，硬度控制在13～14kg/mm2。

4 稳定性初步考察
4.1湿度试验
取批号为090305的CLM 缓释片，装于培养皿中，置相对湿度为75%、92.5%的恒湿容器中，室温放置，于5、10天取样，称重并计算增重，检查外观色泽、释放度、含量及有关物质。

4.2 温度试验
取批号为090305的CLM 缓释片，装于表面皿中，置温度为60℃恒温箱中进行试验，并分别于5、10天取样，检查外观色泽、释放度、含量及有关物质。

三、结果与讨论 1 处方优化
采用正交表L 9（34），见下表，此表共有4列，A 、B 、C 、D 为四因素。

以缓释片在第2、6、12 、24小时累计释放百分率Q 来确定试验指标Y 。

第一点（Q1）用于考察药物是否突释；第二、三点（Q2、Q3）用于考察释药特征；第四点（Q4）考察释药是否完全。

以上述四点的最佳值分别定为25%、45%、70%、100%，试验指标由下式确定：
x 1=│25%-Q1│×100 （1） x 2=│45%-Q2│×100 （2） x 3=│70%-Q3│×100 （3） x 4=│100%-Q4│×100 （4）
x 1～ x 4越小越好，当x 1～ x 4值为0，5，10，15，20时，得分分别设为100、80、60、40、20。

最后评分采用公式法，根据各指标x 1～ x 4的变异系数（CV ）大小赋
权，变异系数越小，加权系数越大。

综合分Y 取各指标线性加权平均值[2]
： ∑∑===
n
i n
i bi
bixi
Y 11
式中bi 为加权系数，x i 为各指标。

所得结果如下表所示： 试验号 因素 A B C D 测试值 Y
x1 x2 x3 x4 1 1 1 1 1 85.6 44.0 12.0 86.8 66.45 2 1 2 2 2 96.0 90.2 89.2 74.1 90.91 3 1 3 3 3 83.2 58.4 39.2 38.4 66.13 4 2 1 2 3 74.1 80.4 47.6 58.4 70.82 5 2 2 3 1 76.8 76.8 51.2 36.4 68.93 6 2 3 1 2 86.4 66.0 95.2 64.4 79.23 7 3 1 3 2 66.4 77.6 58.0 25.6 63.38 8 3 2 1 3 89.6 62.4 72.4 87.2 80.14
表中x 1～ x 4相对应的加权系数分别为1.872、1、0.4199和0.4663；R 是极差，表示各因素对试验指标影响的大小，极差越大，则该因素对试验指标的影响越大。

如
表所示，影响CLM缓释片的释放度大小的次序依次为B→C→D→A，在本实验所选择的
因素和水平下，最佳处方为A
1B
2
C
2
D
2
，与取得最高综合分Y的处方2一致。

2 稳定性初步考察
2.1湿度试验
下表是CLM缓释片于相对湿度为75%和92.5%的环境中室温放置的稳定性情况，外观项下“+”号越多，表示光泽度越好。

试验结果表明，由于缓释片吸水增重，片表面光泽度下降，片内孔道结构发生变化，释放度会发生一定变化，但主药含量及相关物质没有显著变化。

因此在包装贮存时应尽量密闭，以防止吸潮。

湿度时间性状增重(%) 含量(%) 有关物质(%)
75% 0
5
++++
+++
2.49
100.8
100.2
1.2
1.1
75% 10 +++ 4.70 99.6 1.4
92.5% 92.5%
5
10
+++
++
3.52
6.69
99.5
99.3
1.0
1.3
湿度时间
释放度（%）
2 4 6 8 12 18 24
0 26.45 36.83 46.49 53.37 67.35 84.44 94.08 ±0.41 ±0.80 ±1.06 ±2.24 ±2.04 ±3.85 ±4.38
75% 5 29.87 40.52 47.67 60.84 71.75 89.50 96.86 ±0.72 ±1.08 ±1.74 ±2.12 ±2.85 ±3.66 ±3.07
92.5% 10
5
10
227.55 38.43 45.66 58.48 68.71 87.63 96.20
±0.66 ±0.89 ±1.58 ±2.71 ±3.13 ±3.47 ±3.98
28.44 39.67 46.72 58.77 70.77 89.50 96.02
±0.75 ±0.94 ±1.37 ±2.67 ±3.16 ±4.72 ±4.65
27.42 38.56 46.84 59.66 71.32 90.05 95.63
±0.80 ±1.35 ±2.57 ±3.46 ±3.89 ±4.31 ±4.47
2.2 温度试验
下表为60℃条件下试验测试结果，结果表明各项指标均无显著变化，CLM缓释片对温度不敏感。

时间性状含量（%）有关物质（%）
0天白色100.8 1.2
5天白色98.7 0.9
10天白色100.4 1.3
时间
释放度（%）
2 4 6 8 12 18 24
0 26.45
±0.41 36.83
±0.80
45.49
±1.06
54.77
±2.24
67.35
±2.04
84.44
±3.85
94.08
±4.38
5 25.33
±0.56 35.50
±0.79
43.79
±1.12
54.06
±2.08
65.77
±2.54
82.66
±3.37
90.84
±4.09
10 24.22
±0.65 34.37
±0.89
42.69
±1.85
53.89
±2.58
66.78
±3.58
86.67
±4.07
93.30
±4.80
四、结论与展望
由于克拉霉素(CLM)的半衰期较短，普通制剂需日服3~4次且血药浓度波动幅度较大，对慢性呼吸道或消化道疾病患者带来诸多不便，因此将CLM制成缓释制剂具有重要意义。

以亲水凝胶为载体的药物释放系统具有独特的物理、化学和生物学性质，已被广泛用于药物控制释放系统。

根据CLM的理化性质及药动学特征，将其设计成亲水凝胶骨架片较为理想。

在初筛出处方后，采用正交试验设计来优化处方，以释放度为优化指标，筛选出合适的处方。

在此基础上进行初步稳定性考察。

结果发现缓释片稍有吸湿性，但释放曲线没有显著改变，而对温度稳定。

五、参考文献
1 董志超，蒋雪涛.凝胶骨架释放机制与药物溶解度和HPMC含量的关系.中国药学杂
志，1995，30（增刊）：106-107
2 周怀梧.医药应用概率统计，百家出版社，1990，235-251。