炎症与动脉粥样硬化

炎症与动脉粥样硬化

Peter Libby

摘要

实验研究表明炎症可以通过炎性分子和细胞路径促进动脉粥样硬化。为阐明细胞因子作为炎性信使促使动脉粥样硬化病变，并导致全身性内环境变化从而有利于粥样硬化的发生的作用机理。本研究基于同种异体移植物动脉粥样硬化的免疫研究证明，即使没有传统的风险因素存在，炎症本身也可以推动动脉增生。斑块激活血小板导致动脉粥样硬化的并发症——血栓的形成。这些研究为人类的医学研究提供了新的方向和实用的临床进展。

炎症：一种持久的火焰

在上个世纪的大部分时间里，人们都认为动脉粥样硬化是一种胆固醇储积的疾病，这种储积是以胆固醇和血栓碎片在血管壁上堆积为特征。而十九世纪六十至七十年代的现代细胞生物学侧重于平滑肌细胞的增生是作为动脉粥样硬化斑块的发源地的观点。在过去的四分之一世纪里，认为炎症反应是动脉粥样硬化的根本原因，并且这一观点得到越来越多的认可。然而，正如很多科学界和医学界的创新一样，这种看似新颖的观点其实很早就已经存在了。

5000多年前的埃及沙草纸就记录了发热、发红一定伴随着疾病的发生。在第一个世纪，Aulus Cornelius Celsus就定义了炎症反应的主要特征：发红、肿胀、发热和疼痛。显微镜和苯胺染色技术的出现为细胞病理学和炎症细胞生物学时代奠定了基础。在19世纪，敏锐的观察者描述了白细胞由血液向组织的渗出。Rudolf Virchow确定了动脉硬化的斑块的炎症性质：“在某些情况下，尤其是暴力情况下，那些软化物软化自身，这种情况甚至出现在动脉血管中，这种软化并不是脂肪过程的结果，而是作为炎症反应的产物。”Virchow也了解动脉粥样硬化是一个活跃的组织反应过程而不仅仅是血栓的覆盖或脂肪淤积，并这样描述：通常发生炎症反应的部位都伴随着脂肪的变性，并提供了大量的证据证明炎症反应的过程不可能只是个简单的被动过程。Virchow动脉粥样硬化的观点，其中的要素显然是现代化的，但不幸的是，当时主要观点认为脂肪的被动淤积是导致动脉粥样硬化的主要因素，而这种错误的观点霸占了一个多世纪。

期间，实验师们为现代免疫学奠定了基础，Paul Ehrlich研究了抗体并推进

了抗原与抗体互补的观点——类似于一把钥匙只能开一把锁。他的这种革新性的观点建立了适合于免疫学领域的基础。Ilya Mechnikov在19世纪末发现了细胞吞噬作用，证明了我们现在称之为先天性免疫的领域基础，Ehrlich 与Mechnikov 在1908年共同获得了诺贝尔奖，因为他们在免疫学和机体防御上获得的开创性的研究。然而，这种观点在动脉粥样硬化上的应用推迟了近一个世纪。

先天性免疫与动脉粥样硬化

从Virchow时代开始，病理学家就意识到载脂泡沫细胞为动脉粥样硬化的标志。尽管平滑肌细胞和内皮细胞也可以被脂质填满，但由于单克隆抗体的发展使得严格的细胞识别得以实现，从而确认大部分的泡沫细胞来自于单核吞噬细胞。尽管如此，大多数学者仍然认为巨噬细胞是脂质斑块的坟墓而非动脉粥样硬化的积极参与者。泡沫细胞的形成可能导致坏死灶的形成，坏死灶被设想成细胞残片和脂质的仓库。事实上，一些早期的动脉粥样硬化的细胞生物学描述是一个温和的过程，并没有炎性细胞的参与。单核吞噬细胞作为效应器出现并释放巨噬细胞衍生介质,如细胞因子。在动脉粥样硬化过程中，单核巨噬细胞与血管细胞之间的动态相互作用（图1）曾经被忽视或质疑，这种事情似乎已经是司空见惯了。

图1. 此图显示了早期（1989）对炎症细胞与壁细胞通过细胞因子介导的相呼应答的描述。世界各地均已证实了此图假设的原理。图片最低顶端的T淋巴细胞受到抗原刺激产生细胞因子，如γ-干扰素(IFN-γ)，淋巴毒素(LT)和肿瘤坏死因子(TNF-α)。这一顺序代表了适应性免疫应答反应。这些细胞因子作用于图片中部的巨噬细胞/单核细胞，使其合成并分泌先天免疫介质，如白介素(IL)-1和(IL)-6，以及血小板衍生生长因子(PDGFc)和转化生长因子(TGF-α)。因此，巨噬细胞/单核细胞主要参与的是先天免疫。这些单核吞噬细胞产生的细胞因子调节内皮细胞旁分泌信号(ECs,左下)或血管平滑肌细胞(smc,右下)。HLA表示人类白细胞抗原。

炎症细胞与动脉粥样硬化

内皮细胞表达的粘性分子的发现为动脉粥样硬化病变的启动提供了重要见解。如内皮细胞分泌的血管细胞粘附分子-1，使动脉粥样硬化早期由单核细胞和

T淋巴细胞累积组形成的斑块粘附。1958年，Poole and Florey 观察到在兔子的

高胆固醇血液中单核细胞通过白细胞粘附分子介导刺激未损伤内皮细胞。粘附分子诱导单核细胞附着，一旦附着成功，接受到化学信号的刺激，单核细胞就会进入血管内膜。趋化因子，如单核细胞趋化蛋白-1，在趋化过程中起着至关重要的作用。在动脉粥样硬化斑块早期，γ-干扰素诱导产生的三重趋化因子也是有

选择性的聚集T淋巴细胞。

单核细胞在动脉血管内膜成熟，成为巨噬细胞。在斑块中，这些单核巨噬细胞表达必要的清道夫受体，从而吞噬变性的脂蛋白成为泡沫细胞。在寻找确认单核巨噬细胞成熟机制过程中，我们和其他人都定位了斑块局部单核巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)。体外研究显示，在动脉粥样硬化损伤早期，单核巨噬细胞集

落刺激因子(M-CSF)可能诱导清道夫受体表达，并促进单核细胞增值。坏死灶的

形成也可能反映了单核吞噬细胞的高度调节功能。我们在1992年就报道过：载脂单核细胞的死亡并非偶然，也不可能是因为载脂过多导致破裂，就像过量充气的气球爆炸那么简单。事实上，这个过程可能与细胞凋亡有关，凋亡为细胞死亡的一种程序化形式。脂肪核心部分的渐进性坏死可能与像人类单核细胞生存所必须的M-CSF等细胞因子的浓度梯度有关。M-CSF的超表达可能发生在损伤的开始或者初期，这个阶段的特征是持续的细胞活化。另外，斑块核心的M-CSF的相

对消耗可能支持渐进性坏死16。

巨噬细胞也在关键点导致动脉粥样硬化的并发症——血栓的形成。胶原是斑块的纤维帽的关键组成部分，巨噬细胞产生大量的酶使胶原异化。早在20世纪90年代，我们就假设过这种属于基质金属蛋白酶(MMP)家族成员的间质胶原酶地超表达威胁了纤维帽对斑块结构生物力学稳定性的保护，是斑块破裂的诱因17。

间质胶原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13）超表达发生在人类动脉粥样硬

化和运载有蛋白酶与斑块间质胶原蛋白的降解产物的游离性白细胞中18。我们随后的试验阐明了炎症因子通过单核吞噬细胞介导促进了MMP间质蛋白酶的表达，为斑块破裂和血栓形成做好了准备。我们随后通过老鼠的遗传或药物作用的功能