化学原料药质量研究与质量标准常见问题讨论
浅析CMC申报中原料药常见的问题
浅析CMC申报中原料药常见的问题从药物研发流程来看，包括IND申报和NDA/ANDA申报2个主要的申报环节。
其中IND申报过程中的CMC（生产和质量）信息十分明确，IND阶段的CMC信息应当包括基本的原料药、制剂、安慰剂、标签、环境评价等内容。
CMC指的是药品的化学、制造和控制，是IND申报的重要组成部分。
在CMC申报中，原料药是关键的一环，原料药的纯度关乎安全性，然而在CMC申报中，原料药资料部分常存在以下问题：1、杂质未明确定义杂质未定义明确，包括工艺杂质、制剂杂质、容器中浸出杂质或残留溶剂等。
杂质指的是存在于原料药中，但是其化学结构与原料药不一样的任何一种成分。
任何影响药物纯度的物质，如有毒副作用的物质，或者本身无毒副作用，但是影响药物的稳定性和疗效的物质都是杂质。
杂质的来源有多种，包括工艺过程中引入的杂质，和在生产和贮藏期间由于光照、温度、PH或水的作用或者直接接触容器互相反应而导致的药物分子发生化学变化而产生的杂质，或者在在原料药合成过程中用于制备溶液或者混悬液的有机或无机液体等。
在CMC申报中，应明确原料药中的杂质种类及毒性，并采取合适的手段去除。
美迪西药物分析提供全方位的药物分析服务，包括方法开发和方法验证，分析测试与放行，稳定性研究，大规模分离和CMC申报文件服务。
2、对原料药的了解不够充分。
影响药品质量的因素很多，原料药纯度和制剂性能是两个最关键的因素，原料药纯度关乎安全性，制剂性能关乎有效性，直接影响临床试验结果。
因此，工艺设计和开发如何能够确保生产过程保证原料药纯度和制剂性能就是关键。
针对不同的品种，药物在不同的临床试验阶段，工艺设计和开发，必须确保生产过程原料药纯度和制剂性能。
研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。
研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。
药品审评中心咨询问题集锦-化学药物
化学药物研究和评价药学问题（一）1、对已有国家标准的药品，如申请人对该标准进行了完善，并获得注册标准，请问上市后其它部门（如药检所不知道该注册标准），如何执行？答：对已有国家标准的药品，申请人可以根据实际情况对国家标准进行提高完善；上市后，其它部门（如药检所）可以根据品种的文号，查询该品种执行的是国家标准还是注册标准，如执行注册标准，药检部门可通过一定方式得到该质量标准。
当然企业也可主动告知相关部门该品种的执行标准情况。
2、药品生产中使用了较多的二类溶剂，经对大生产的数批产品证明，工艺中使用的有机溶剂已检不出，是否在申报生产的质量标准中保留对这些有机溶剂残留的检查？答：在药品生产中使用的二类溶剂，经过对大生产的数批产品证明，如工艺中使用的有机溶剂已检不出，在申报生产时，质量标准可不保留这些有机溶剂残留的检查，但应提供较为充分的数据积累的结果。
3、有关物质检查时，辅料在HPLC图谱中有峰，按不加校正因子的自身对照品法计算约为0.1％，有关物质的限度为1.0％，若用辅料空白进行扣除时，是扣辅料峰保留时间相同的峰？还是扣除空白辅料峰的面积？答：应该扣除空白辅料峰的面积。
此种方法适用性较差，最好进一步完善方法，避免辅料的干扰。
4、对于国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准往往只对含量进行规定，而对有关物质等其它项目均无规定。
（1）对这类情况下的新药，在我国申请I期和临床试验的批准，CDE如何评价其质量标准？（2）只有一批样品是否可以？答：国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准并不只对含量进行规定，对有关物质则进行更加全面的研究。
国内对这类新药的质量标准，在批准I期和临床试验的时候，在保证质量可控、安全可控的前提下，有些问题是可以在临床期间完善的，但对于与安全性相关的指标（有关物质、有机残留、杂质检查等），在批准临床前必需做到安全、可控。
只进行含量研究是不可行的。
鉴于与国外研究相比，目前国内相关方面的研究明显不足，在进行质量研究时，应至少采用三批样品进行研究。
原料药质量标准研究要求
原料药质量研究的一般内容原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。
原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。
1、性状1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。
1.2 溶解度通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。
1.3 熔点或熔距熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。
常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。
结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。
1.4 旋光度或比旋度旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。
对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。
1.5 吸收系数化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。
药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。
1.6 其他相对密度：相对密度可反映物质的纯度。
纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。
若纯度不够，则其相对密度的测定值会随着……2、鉴别原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。
2.1 化学反应法2.2 色谱法2.3 光谱法3、检查检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。
药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。
化药新药研究中常见问题
化药新药研究中常见问题省食品药品监督管理局药品注册处2004年5月新药申报中,绝大多数品种在技术审评时,药审中心都会给申报单位发补充资料的通知,我们对近100个品种补充资料通知中的意见进行了汇总,现将汇总意见罗列如下：化药原料药研究中常见问题1制备工艺1.1雷替曲塞合成工艺中，自引入谷氨酸后，各中间体均具有光学活性，建议采用合适的方法控制其光学纯度。
1.2提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱，以评价纯化效果。
(雷替曲塞)化药原料药研究中常见问题1.3L-谷氨酸作为关键的起始原料，提供详细的质量标准及质检报告，提供光学纯度的检测资料。
(雷替曲塞)1.4以TCL及沸点控制中间体质量及反应进程，补充提供主要中间体的质控方法并与文献比较。
(盐酸非索非那定)1.5非索非那定合成路线为w095/00480报道路线,请关注其专利权限与侵权事宜。
化药原料药研究中常见问题1.6合成中对中间体非索非那定乙酯进行了质控,不能全面控制合成的质量。
1.7请提供成品精制前后的纯度检查结果(包括相应的图谱),以判定其精制方法的可行性. 补测本品的紫外吸收系数。
(盐酸非索非那定)化药原料药研究中常见问题1.8西尼地平合成中，作为关键原料，应提供双乙烯酮、肉桂醇的购物发票和质检报告。
1.9为更好控制终产品质量，建议补充完善中间体的质控方法和质量标准。
(西尼地平)1.10依达拉奉合成中，提供原料本肼。
乙酰乙酸乙酯的质量标准，以考察是否需要在终产品中控制由于原料带入的杂质。
化药原料药研究中常见问题1.11建议制定起原料控标准，并控制异构体的含量。
(甲磺酸帕株沙星)1.12未提供中间体的质控方法，请补充。
(拉呋替丁)1.13请提供主要起始原料顺2-丁烯-1，4-二醇来源及控标准，重点控制反式2-丁烯-1，4-二醇。
(拉呋替丁)化药原料药研究中常见问题1.14在申报生产时提供详细的三废处理方法。
1.15建议采用合适的方法控制其光学纯度。
化学原料药质量研究与质量标准常见问题讨论
原研 EP7.0 标准
USP34
JP15
国内 标准
拟定 标准
方法
系统 适用 性
限度
梯度洗脱 色谱条件
……… 210nm 254nm
梯度线性 洗脱
色谱条件 ……… 210nm 254nm
等度洗脱 HPLC 色谱条件 ……… 210nm检测
等度洗脱 HPLC 色谱条件 210nm检 测
原方法
在对各国药典方法比较的 基础上确定分析方法新方法
理化特性与常数研究
相对密度
溶解度 熔点 吸收系数 比旋度 引湿性 黏度
碘值、皂化值、酸值
凝点
溶解度试验的目的
• 新药：考察物质的溶解性能
•
为药物制剂的剂型选择
•
为提取、精制工艺的溶剂选择
•
为检验时供试品溶液的制备溶剂选择
•
提供参考信息
• 仿制药：考核仿制药品质一致性提供佐证
•
（晶型、微粉粒径、成盐程度、纯度）
0.2分钟
酸破坏 0.2分钟
碱破坏 0.2分钟
峰性质 溶剂峰
2
0.5分钟 0.5分钟 0.5分钟
试剂峰
3
4
5
6 杂质 总量
2.2/0.2% 8.2/0.3% 11.8/0.5%
1.0%
2.2/0.2% 2.2/0.2% 工艺杂质
8.2/11.8% 11.8/1.5%
8.2/0.3%
11.8/1.9%
20
76
• 溴 化 钠 NaBr· 2H2O
20
58
• 重 铬 酸钠 Na2Cr2O7· 2H2O 20
52
• 氯 化 钙 CaCl2· 6H2O
原料药研究注册审评关注点及常见发补问题
1.3、起始原料
（1）完整的证明性文件：建议固定外购中间体的供应商，并提供购货发票、 长期供货协议等证明性文件。提供较详细的制备工艺，加强对起始原料供 应 商的质量审计，积累多批次质量检测数据，在质量审计的基础上签署长 期供 货协议。
（a)证明性文件：应由供应商出具（盖章确认），而非申请人 （b）提供制备工艺信息不够详细。至少包括合成路线＋使用试剂（溶剂、 催化剂等），考虑信息保密等因素，详细的操作过程描述酌情判断。 （c）不同供应商：工艺是否一致，质量是否相当，是否对本品生产过程 有影响。分别进行杂质谱分析及验证，提供相关研究资料。
1.4、中间体（含粗品）质量控制
请完善中间体的质量控制。对中间体主要杂质（包括副产物、合 成原料引入杂质的副产物等，可明确列出具体中间体和杂质色谱行 为）进行归属研究，根据工艺开发研究信息、多批次杂质分析数据 以及后续步骤对相关杂质的清除能力，合理制定中间体质控限度。 （1）####的内控标准中异构体、含量（纯度）限度（HPLC法， 93%以上）缺乏合理依据，建议结合工艺开发信息、多批次数据积 累，说明中间体、粗品质控限度制定的依据【需注意分析和研究其 中存在的主要杂质情况，尤其是可能引入终产品的杂质，如异位取 代杂质，严格进行控制】，并提供方法学验证资料。
1.3、起始原料
（1）普通试剂：重点关注手性拆分试剂，其他试剂（包括成盐 试剂）接受试剂标准中部分项目作为内控标准（审评时一般关心 纯度即可）。 （2-1）限度设定判断：限度高低不是判断内控标准高低的重要 依据。潜在工艺杂质分析应该有针对性，如主成分结构类似物引 入的杂质（苯环上不同位置的取代物）一般带入后续步骤的可能 性较大（关注应大于对强降解杂质），最好能获得起始原料的粗 品进行杂质检测。
时不推荐进行溶剂回收 • 特殊试剂（如NaH）等物料控制
化学药品原料药研发的药理毒理技术要求与问题
例如 沙丁胺醇： β2受体激动剂- 支气管哮喘
化学药品原料药研发的 药理毒理技术要求与问题
主要内容
一、原料药在新药申报中的地位
重 二、有关药理毒理研究技术要求 点 三、不同类别的要求与问题分析
四、结语
主要内容
一、原料药在新药申报中的地位
二、有关药理毒理研究技术要求 三、不同类别的要求与问题分析 四、结语
原料药研究
立项成立
所有申报后序工作的源头
关注
创新药：原料药结构确认 仿制药：立题背景调研 共同关注：制备工艺
质量标准 稳定性研究
化药原料药
结构确证
新药研发的首要工作 - 确认原料药结构/组分
保证药学、药理毒理和临床研究 顺利进行的决定性因素
例
原料药结构确认? • 创新药
- 新型分子结构 以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同
注册分类1
- 长期毒性结合毒代动力学 - 光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效 学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）, 在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提 示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关） 明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适 应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋 体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个 月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。
原料药研究重点
原料药本身(或结合制剂) 与原料药相关的特殊研究
- 异构体 - 晶型 - 有关物质…
原料药研究
原料药“显著变化”
生物学或免疫学的效价指标改变- 有效/安 全性
任何一个降解产物超出标准规定- 安全性 性状、物理性质等（如颜色、相分离、再混
悬能力、结块、硬度等）超出标准规定- 有 效/安全性 pH 值超出标准规定 - 有效/安全性
CTD详解-质量研究部分(原料药)
国食药监注〔2022〕 387 号附件：化学药品 CTD 格式申报资料撰写要求12345CTD 格式申报主要研究信息汇总表(原料药)2.3.S.4 原料药的控制2.3.S.4.1 质量标准按下表方式提供质量标准(方法不必详细描述，可简述PLC，或者中国药典方法等。
)质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.4.1(注明页码6检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的 pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量62.3.S.4.2 分析方法列明各色谱方法的色谱条件：有关物质、残留溶剂、含量等。
分析方法详细信息参见申报资料 3.2.S.4.2 (注明页码)。
2.3.S.4.3 分析方法的验证按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。
示例如下：项目专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性含量测定方法学验证总结验证结果及结论(1)稀释液或者流动相与主成份之间达到良好分离；(2)强制破坏性(热、光照、氧化、酸、碱)试验下主峰峰纯度≥98.0%，降解产物和主成份达到良好分离在 0.03-32mg/ml 范围内线性良好， r2=0.99973µg/ml，符合检测需要在 80%-120%浓度范围内，平均回收率为 98.7-101.3%，RSD 为 0.53-1.21%，符合 98%-102%、RSD<2%的要求仪器精密度、重复性、中间精密度均≤2%样品溶液在室温下放置 24h 含量测定结果为99.0-101.0%，表明溶液在室温下放置 24h 稳定分析方法HPLC 法色谱柱：……流动相：……检测波长：……流速：……柱温：……采集时间：……系统合用性试验要求：………………项目含量测定有关物质残留溶剂78详细信息参见申报资料 3.2.S.4.3 (注明页码)。
2.3.S.4.4 批检验报告三个连续批次(批号：)的检验报告参见申报资料 3.2.S.4.4 (注明 页码)。
化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则
化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则《化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则》一、化学式与化学键咱们先来说说化学式啊。
化学式就像是化学物质的一张名片，告诉我们这个物质是由哪些元素组成的，以及它们之间是怎么连接的。
这就不得不提到化学键啦。
化学键呢，就好比是原子之间的小钩子。
离子键就像是带正电和带负电的原子之间像超强磁铁一样吸在一起。
比如说氯化钠（NaCl），钠原子（Na）最外层有1个电子，它就想把这个电子扔掉，变成带正电的钠离子（Na⁺），而氯原子（Cl）最外层有7个电子，它就想再得到1个电子凑成8个电子的稳定结构，于是钠原子就把自己的电子给了氯原子，这样它们就一个带正电，一个带负电，像磁铁吸铁屑一样紧紧吸在一起，这就是离子键。
共价键呢，就是原子们共用小钩子连接起来。
像氢气（H₂），两个氢原子（H）都想有2个电子达到稳定结构，但是它们谁也不愿意把自己的电子完全给对方，于是就商量好，把各自的一个电子拿出来共用，就像两个人一起握住一个小钩子一样，这样就形成了共价键。
二、化学平衡化学平衡就像一场拔河比赛。
反应物和生成物就像两队人。
刚开始的时候，比如说左边反应物这边人多力量大，反应就向生成物那边进行得比较快，就像拔河比赛开始时一方把绳子往自己这边拉得比较多。
但是随着反应进行，反应物这边的人（浓度）越来越少，力量就小了，而生成物那边的人（浓度）越来越多，力量就大了。
最后呢，会达到一种状态，就是正反应和逆反应的速率相等了，就像拔河比赛中两队人拉绳子的力量一样大了，这时候绳子就不动了，在化学里就是反应物和生成物的浓度不再变化了，这就是化学平衡。
三、分子的极性分子的极性啊，可以把分子想象成一个个小磁针。
就拿水（H₂O）来说，水是极性分子。
氧原子（O）就像小磁针的南极，带负电，而氢原子（H）就像小磁针的北极，带正电。
这是因为氧原子吸引电子的能力比较强，把共用电子对拉向自己，所以氧一端就带负电，氢一端带正电。
原料药质量研究及质量标准制定指导原则
原料药质量研究及质量标准制定指导原则讨论稿药品质量研究与质量标准的制定;是新药研究的主要内容之一;研究开发新药;必须对产品质量进行详细研究;并制订合理的质量标准;以保证药品安全有效..一、原料药质量研究原料药在确证化学结构或组份的基础上;应对该药品进行质量研究;并参照现行版国家药品标准工作手册制订质量标准;一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法;对方法本身可不作验证;但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明..1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数..1.1外观、色泽、形状、嗅、味..在贮存期内发生的变化应予以研究记述;如遇光变色、易吸湿、风化等..1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质;在一定程度上反映药品的纯度..表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶..试验法可参照中国药典2000年版二部附录..一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验;不必罗列过多..1.3熔点已知结构的化学原料药;熔点是重要的物理常数之一;利用熔点或熔矩数据;可以鉴别和检查该药品的纯杂程度..测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法..适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化;其初熔与全熔易于判断的品种..应详细记录初熔与全熔时的温度;并应在规定范围内..化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃;熔矩一般不超过2℃;不宜过宽..对熔融时同时分解的药品;要记录熔融时的现象;如变色;产生气泡等..通常当供试品开始局部液化;毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度;至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度..有时固相消失不明显;则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度..对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时;可以记录其发生突变如气泡很快上升;颜色明显变深时的温度;作为熔融分解温度..对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明..如熔点在200℃以上并同时分解的品种;一般不将熔点订入质量标准中..1.4旋光度或比旋度此项是反映化合物固有特性及其纯度的指标..对这类化合物;在性状项下的物理常数中应作比旋度规定..测定时应注意温度、浓度和溶剂对比旋度的影响;并详细记录测定时的温度、浓度和采用的溶液剂;操作中如有特殊要求应注明;如测定温度和测定波长与药典规定20℃ 589nm不同;则应注明..旋光度还可用于某些制剂的含量测定..1.5吸收系数化合物对光的选择性吸收波长及其在最大吸收波长处的吸收系数;是该化合物物理常数之一..我国创制的药品或只有文献记载;国内外药典未收载的药品一、二类新药的吸收系数E1％1cm;应至少用五台不同型号的仪器测定;并统计处理结果..测定方法应按药典委员会规定方法进行..用于测定吸收系数的样品应经精制;并提供纯度数据..吸收系数一般列入原料药的性状项下;还可用于制剂的含量均匀度、溶出度和含量测定..在研制单位测定的基础上;复核审查部门应对供测定样品的纯度和测定数值进行复核..测定方法介绍如下：5.1用五台不同型号的分光光度计;参照中国药典附录分光光度法项下的仪器校正检定方法进行全面校正检定;申报资料中应有校正检定结果;所用的天平、砝码、容量仪器、移液管等均应经过校正..在药品性状包括以上各项物理常数研究中应查阅国内外现行版药典及其他参考文献的数值作比较..2．鉴别原料药的鉴别试验;要求专属性强;灵敏度高、重复性好;操作简便的方法;常用的有以下三类：2.1化学反应选择功能团专属化学反应..包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等..2.2色谱法包括GC法、HPLC法的保留时间及TLC法的RF值及颜色等..2.3光谱法常用的有红外吸收光谱法;可与药典委员会编的药品红外光谱集标准图谱对照;也可用对照品同时测定;并附该药品的标准红外图谱复印件及测定图谱..测定时应记录仪器型号和测定方法..紫外吸收光谱在鉴别试验中也常用;应规定在指定溶剂中的最大吸收波长;必要时;规定最小吸收波长；或规定几个最大吸收波长处的吸收度比值或特定波长处的吸收度;以提高鉴别的专属性..鉴别试验应说明反应原理;特别在研究结构相似的系列药品时;应注意与可能存在的结构相似化合物的区别;并要实验验证..对光学异构体药品的鉴别;应具有专属性..对一些特殊品种用以上三类方法尚不能鉴别确证时;可用其他方法;如用X射线粉末衍射鉴别矿物药等..3．检查检查项目应考虑有效性、纯度要求和安全性三方面..药品按既定工艺生产和正常贮藏过程可能产生需要控制的杂质;因此要经质量研究;结合实际制订能真实反映药品质量的杂质控制项目;以保证药品安全有效..原料药品中所含杂质包括工艺杂质、降解物、异构体和残留溶剂等..3.1一般杂质检查如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等;均按现行版中国药典方法;但要说明用的是第几法;并说明采用方法的原因和实验中产生的现象及解决办法..操作中注意事项可参照中国药品检验标准操作规范..对一般杂质除订出限度外;试制产品在检验时应配制不同浓度系列的对照液;考察多批数据;确定所含杂质范围..3.2有关物质主要是在生产过程中带入的原料、中间体、降解物、异构体、聚合体、副反应产物等..对药品的纯度要求;应基于安全性和GMP两方面的考虑;因此;允许含限定量无害或毒性极低的共存物;但对有毒杂质测定严格控制..毒性杂质的确认主要根据安全性试验的资料或文献资料..当某杂质与已知毒性杂质结构相似;但又无法分离时;亦被认为是毒性杂质;对毒性杂质应搞清结构;并严格控制含量限度..有关物质检查通常采用色谱法;可根据有关物质的性质选用专属性好;灵敏度高的薄层色谱、高效液相色谱、气相色谱法等;有时也可采用呈色反应等方法..色谱法是作为有关物质检查的首选方法..薄层色谱法设备简单;操作简便;但分离效果较差;影响重现性、精密度的因素较多;因此可用作一般有关物质检查..气相色谱法可用于检查挥发性杂质;残留溶剂等;一些不挥发性物质也可用于衍生化试剂制备成挥发发性衍生物后进行测定..还有纸色谱法、柱色谱法和电泳法等;由于操作时间长;分离效果差;所以采用不多..毛细管电泳法分离性能高;也可采用..各色谱法均应按现行版中国药典附录色谱法的规定和中国药品检验标准操作规范的规定进行研究..在用色谱法检查有关物质时;首先应按药典附录要求考察系统适用性试验..常用以下几种方法进行方法考察：以上三种考察方法并可与其他方法作比较;以决定方法的选择..用色谱法检查有关物质时;应优选分离条件;并附代表性的图谱;图谱中应标明各成分的位置;TLC法应有实物照片;注明各斑点的RF值;应有检出限TLC法为最小点样显示量;HPLC法一般为相当峰高三倍于基线噪音时注入的供试品量、线性范围、精密度、准确度、测定溶液稳定性等的研究资料..高效液相色谱法作杂质检查;也可与含量测定同时进行;所用色谱柱首先考察通用柱十八烷基硅烷键合硅胶;硅胶;及辛基硅烷键合硅胶..如分离不好;可选用其他柱;但应附实验数据;说明理由..如经对比;必须用指定牌号的色谱柱或填充剂;则应注明..应采用价廉易得的流动相；如需用少量酸碱调节流动相的pH值;应明确规定pH值及范围..检测器则首选UV-可见光检测器..HPLC 法用于测定杂质含量时;参照现行版药典附录的要求并根据条件和可能选择1杂质对照法；2加校正因子的自身对照法；3不加校正因子的自身对照法..由于不同物质响应因子可能不同;因此;尽可能采用1、2法..气相色谱法的常用固定相为SE系列、OV系列、PEG系列等..担体首选白色并经酸洗后硅烷化担体..如试用不合适时;可选用其他固定相和担体..检测器首选氢火焰离子化检测器..如单凭色谱法检查杂质尚欠充分时;对一、二类新药在研究阶段可用联机技术;如HPLC／UV二极管陈列;HPLC／MS或者说GC／MS对待测定杂质进行定性和定量分析..有关物质的限量;如分离出有几个杂质峰或点可考虑定总杂质限度并定单个杂质限度；或定已知杂质限度、未知杂质限度和总杂质限度..计算方法可采用杂质对照品法、加校正因子的自身对照法、不加校正因子的自身对照法或根据不同杂质采用不同方法..‐二氯乙烷、1;1‐二氯乙烯、1;1;1‐三氯乙烷和应限制使用的乙腈、氯仿、甲苯、吡啶等溶剂;则在成品中要作检查..采用气相色谱法;对沸点低的溶剂可用顶空进样;沸点高溶剂可用溶液进样..‐射线粉末衍射;热分析等方法进行检查..应规定有效晶型;并对无效晶型进行控制;如甲苯咪唑中A晶型的检查..4．含量测定凡用理化方法测定药品含量的称“含量测定”;凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的;称为“效价测定”..化学原料药品的含量测定是评价药品质量的主要指标之一;因此要考虑测定结果的重复性与精密度..原料药要求纯度高;限度严格..如果杂质可严格控制;则可着重于测定方法的准确性..一般首选容量分析法..在方法叙述中要强调供试品取样量应满足滴定精度的要求；滴定终点应明确；为了排除因加入试剂对测定的影响;可采用空白试验校正；方法中应有计算用的每1ml滴定液相当待测物的换算因子;也可考虑用仪器方法确定终点..测定方法中应依次准确叙述每一操作步骤;统一采用中国药典用术语;并尽可能采用附录中收载的各种试剂、试液、缓冲液、指示液、滴定液等..如必须另法配制或操作要特别注意时;应在方法中说明..一、二类新药;应列出滴定曲线;指示剂终点变色依据..原料药的含量测定;一般少用紫外光光度法;必要时;可用对照品同时测定进行比较计算;以减少不同仪器的测定误差;采用吸收系数法时;应给出E值;如此值小于100一般不宜采用..高效液相色谱法或气相色谱法气相色谱法用于具有一定挥发性原料药;高效液相色谱法与气相色谱法一样具有良好的的分离效果..主要用于多组分抗生素原料药和杂质干扰其他测定方法的原料药的含量测定..所用对照品必须具有纯度高;易于制备和性质稳定等条件..内标物质应选易得并不得对测定产生干扰的化学物质..所用填充剂首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅胶、辛基硅烷键合硅胶;如经试用不合适后;再选取用其他填充剂;流动相首选甲醇-水系统;用少量酸碱调节的流动相;或对流动相中pH敏感的品种;其流动相的pH值必须明确规定..应有“色谱条件与系统适用性试验”的要求;所订理论板数和分离度数值均指符合检测的最低要求..研究含量测定方法时;应附有①代表性的图谱;显示其专属性;标明各成分的峰及分离度;②测定线性;即用信号或响应对浓度的曲线或用最小二乘法计算回归方程；相关系数及Y载距；回归线性的斜率和方差;附回归曲线；至少用五份浓度测定..质量研究中方法验证;可参照中国药典有关附录..5．其他在质量标准中规定类别、剂量等内容;在质量标准的起草说明中加以说明..二、原料药质量标准的制订根据质量研究的各项目;并根据试制品连续三批以上的实测具体结果;逐项列入质量标准中..项目及限度的选择应在起草说明中予以说明..1．药品名称中文名;汉语拼音;英文名;其中英文名采用INN名..2．有机药品的结构式..以上两项可参照国家药典委员会编写的国家药品标准工作手册第三版1998年10月中有关规定制订..3．分子式与分子量凡组成明确的单一化合物;以及主成分已明确的多组分抗生素;均应列出分子式..有机化合物分子式中的元素符合按国际惯例;除C排在首位;H排在第二位外;其他元素包括金属元素均应按元素符合的英文字母顺序排列;原子数写在该元素符号的右下侧；有结晶水的;将结晶水写在后面;并用圆点隔开..生物碱或有机碱的盐;则将碱基部分放在前;而后面是酸;两者之间用圆点隔开;如有结晶水;则放在最后;也在两者之间用圆点隔开..分子量按最新国际原子量表计算;最终数值书写小数点后第二位；前加空格与分子式隔开..混合物或组分不定者;一般不列分子式与分子量..4．来源有机药品的化学命名;以及含量或效价的限度规定..化学合成药;或检测方法完善可以保证其质量的单一提取物;可以不写明来源;而用化学命名取代;应根据中国化学会编化学命名原则最新版本命名..命名母体的选定应尽可能与CA系统一致..功能团、取代基或母体的命名在化学命名原则中未收载时;可查阅英汉化学化工词汇最新版本..如系动、植物提取物;需要控制原料来源者;或对质量的特殊要求;必须指定来源者;或组分复杂;不完全清楚;且无含量测定方法者;或组分不恒定的混合物等;均要写出符合实际的来源..凡订有含量或效价测定;均应将其限度规定列在来源或化学命名之后..5．性状6．鉴别7．检查8．含量测定以上四项根据质量控制研究的结果;测定试制样品连续三批以上的数据;并根据控制质量需要;逐项列入质量标准并订出适当的限度..项目排列先后;均参照药典;以利规范化..9．类别按药品的主要作用或主要用途划分、列出..10．剂量剂量项下应包括常用的给药方法和成人常用剂量；毒剧药品应规定极量..原料药如有口服制剂;则在原料药项下列出口服剂量；如无口服剂量;原料药项下不列剂量..其他制剂的剂量均在制剂中列出..单方制剂的用量;应以主药的重量单位表示..用片或粒为单位..小儿剂量一般以公斤体重表示;不应写“小儿酌减”字样..用量在0.1g以上的用“g”;用量在0.1g以下的用“mg”;但在同一品种项下不应出现两种不同的表示法..抗生素类药品的含量一般以活性部分表示;不以盐表示..11．注意根据临床研究而定的该药品在临床使用中的注意事项..12．贮藏叙述对药品包装与贮存的基本要求..应根据药品“性状”下的描述;结合稳定性试验结果;确定合适的包装贮藏条件..应按中国药典中应用的术语表示..13．制剂指研究该原料药所制成的制剂..14．检验用对照品用于鉴别、检查、含量测定用的对照品;应用相应的质量要求..用于含量测定的对照品;应严格控制其杂质含量；可用定量方法测定其纯度;必要时用色谱法测定其纯度..三、质量标准起草说明对起草的质量标准;要求对每个项目、每个方法、每个限度或判断标准;均应作出说明..说明时应列出有关的研究与实测数据;参考的药典标准与有关文献;和供药效、毒理和临床研究用药的检验数据..稳定性试验中加速和长期稳定性的测试数据;并应考虑分析和生产中的变动因素;以考核标准中所订各项检测方法与限度的可行性。
国家食品药品监督局药品审评中心：化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析
幻灯片7.9
结构确证综合解析
综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化 分析数据，确证化合物的结构及构型。
⑴ 各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构 （和构型）中某一个或某一部分问题。
⑵ 各种方法的总和和综合解决有关分子结构（和 构型）的全部问题。
⑶ 清楚确证分子结构（和构型）不存在任何的疑 问。
幻灯片8
幻灯片1.1
注册分类及申报资料项目要求
资料分类
综述资料
药 学 研 究 资 料
药理毒理 研究资料 临床研究 资料
资料 项目 １——６
7 8 9 10 119 12 15
16-27
28——32
注册分类及资料项目
1
2
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4
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6
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2、原料药本身的理化特点，稳定性情况。
幻灯片4.2
详细的处方筛选
1、主药与辅料的相互作用研究；
2、包装材料对主药和辅料的影响；
3、筛选方法的建立
⑴ 优选法
⑵ 拉丁方设计法
化药仿制药制剂质量研究和稳定性研究审评常见问题及案例分析
进行包括检测能力和样品测定结果的方法比照研究， 优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质 的检测方法
二、分析方法
常见问题
1、局部关键信息缺失，如：含量测定和有关物 质检查的仪器型号、柱温、流速等；有关物质检 查中杂质的定位和定量方法。
三、分析方法建立与验证
技术要求：
3、除药典附录规定的通用检测工程，原则上每 个〔检测工程所采用的分析方法均需进行方法验 证以证明所采用的分析方法科学合理。 4、根据检查工程设计相应的验证内容，验证试 验设计符合常规要求，验证内容是否标准、全面， 测定条件、检测手段等是否符合相关成份或杂质 的特点，验证结果是否能够证明方法的可行性。
化药仿制药制剂质量研究和稳定 性研究审评常见问题及案例分析
CTD资料中的模块3
3.2.P.5.1质量标准 3.2.P.5.2分析方法 3.2.P.5.3分析方法的验证 3.2.P.5.4批检验报告 3.2.P.5.5杂质分析 3.2.P.5.6质量标准制定依据 3.2.P.6对照品 3.2.P.7稳定性研究
如HPLC法仪器型号及编号；供试品、对照 品流动相、系统适用性溶液等的配制方法； 色谱条件色谱柱〔型号〕、柱长度、内径、 填料粒径、柱温、流速、检测器、检测波 长、运行时间、系统适用性进样体积；具 体操作，计算公式、拟定限度等。
二、分析方法
技术要求：
1、是否具有文献依据或试验依据，关注ICH成员国 药典同品种或同类品种质量标准收载的方法
通常采用溴化钾压片法，如供试品为盐酸盐且制样时又 易发生离子交换现象，可采用氯化钾压片法。如〔研磨 和压片〕时易发生晶型变化，则应采用石蜡糊法或其他 适宣制样法。磷酸盐类阴离子具有强吸收，可采用游离 碱作为IR鉴别，但应明确规定供试品的预处理方法。
化学药物质量研究和质量标准的制定
药物的质量标准是衡量药物安全性和有效性的重要依据通过制定科学、合理的质量标准确保 药物在临床使用过程中的安全性和有效性。
单击此处添加标题
药物的安全性和有效性是评价药物质量的重要指标只有经过充分的质量研究和严格的质量标 准制定才能确保药物的安全性和有效性。
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药物的质量研究与质量标准的制定密不可分只有通过科学、系统的质量研究和严格的 质量标准制定才能确保药物的安全性和有效性保障患者的用药安全和治疗效果。
推动国际药品质量信息共享提 高监管效率
促进国际药品研发与生产的合 作推动创新药物的研发与上市
加强国际药品监管的交流与合 作共同应对药品安全风险
化学药物质量研究和质量标准的挑战与机遇
挑战：新药研发周期长成本高 挑战：仿制药市场的竞争加剧 机遇：新药研发技术的不断进步 机遇：政策支持与市场需求的增长
感谢您的观看
符合法规要求
确保药物安全性和有效性
保障公众健康和权益
促进医药行业健康发展
提升国际竞争力
提升药物质量水平
保证患者用药安 全
提升药品疗效
促进医药行业发 展
提升国际竞争力
药物成分的分析
药物成分的定性分析：确定药物中存在的化学成分 药物成分的定量分析：测定药物中各成分的含量 药物杂质的分析：对药物中的杂质进行检测和控制 药物制剂的分析：对药物制剂的成分进行分析确保其质量和安全性
化学药物质量研究和质量 标准的制定
目录
单击此处添加文本 化学药物质量研究的重要性 化学药物质量研究的主要内容 质量标准的制定 质量标准在药物研发和生产中的应用 化学药物质量研究和质量标准的未来发展
确保药物安全性和有效性
单击此处添加标题
(整理)化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则.
化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。
化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。
化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》（试行【H 】G P H 3 - 1 指导原则编号：化学药物杂质研究技术指导原则（第二稿）二ΟΟ 四年三月十八日目录一、概述 (2)二、杂质的分类 (2)三、分析方法 (3)（一）、分析方法的选择 (4)１、有机杂质的分析方法 (4)２、无机杂质的分析方法 (4)（二）、分析方法的验证 (5)（三）、有机杂质的定量方式 (7)四、杂质检测数据的积累 (8)五、杂质限度的制订 (10)（一）、有机杂质的限度确定 (11)1、创新药物 (11)2、仿制已有国家标准的药品 (12)3、其它新药 (13)（二）、无机杂质的限度确定 (13)六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究[6][7] (14)七、结语 (15)八、名词解释 (15)九、附件 (15)十、参考文献 (17)十一、起草说明 (17)十二、著者 (19)1一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中的杂质有关。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在参考国外相关指导原则的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研究提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究是探索性很强的工作，每种药品的具体研究情况差异很大，本指导原则不能涵盖杂质研究的所有情况，故仅提供了一个基本的研究思路和方法。
化学原料药质量研究与质量标准常见问题讨论--余立共99页
1、纪律是管理关系的形式。——阿法 纳西耶 夫 2、改革如果不讲纪律，就难以成功。
3、道德行为训练，不是通过语言影响 ，而是 让儿童 练习良 好道德 行为， 克服懒 惰、轻 率、不 守纪律 、颓废 等不良 行为。 4、学校没有纪律便如磨房里没有水。 ——夸 美纽斯
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
化学药物质量研究的一般内容
研发工作中的共性问题
1.质量研究工作过于简单，不够深入，对制订的质量标准不能给予 有效的支持；
2.质量研究的内容不够全面、且无针对性（未结合制备工艺和稳定 性研究结果），不能全面地反映产品的质量状况；
3.机械地认识质量研究工作，照搬其他品种的模式或硬套指导原则， 不能反映产品的个性化特点；
4.方法学研究工作比较粗糙，很少考虑方法选择地合理性（无不同 方法的对比研究）与所用方法的互补性；
32
五、方法的再验证
（一） 必要性 （二） 原则 （三） 内容 1. 变更原料药的合成工艺（杂质检查方法的专属性、含量测
定方法的专属性和准确度） 2. 变更制剂的处方（鉴别、杂质检查和含量测定方法的专属
性、准确度） 3. 改换制剂用原料药的生产单位（杂质检查方法的专属性、
含量测定方法的专属性和准确度） 4. 改变分析方法（专属性、准确度、精密度、线性和范围） 5. 仿制已有国家标准的药品（参考变更原料药的合成工艺和
5 方法的验证工作比较盲目，对哪些试验项目的方法需要验证与验 证内容的重点不十分清楚，往往漏掉重要的验证内容，使审评人 员无法判断方法的可行性；
6.我国新药申报分为申请临床研究和申报生产两个阶段，研发者大 多仅重视临床前的质量研究工作，而忽视申报生产，以与工业化 生产后因规模与其他变化导致产品质量变化的质量研究工作。
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1.含量（效价）测定——原料药的主要指标 之一
理化方法测定药物含量——含量测定 生物或酶化学法——效价测定
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原料药质量研究的重点内容
1安全性相关：有关物质、异构体、特殊杂质、 有机溶剂残留
2有效性相关：晶型、粒度等
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化学原料药质量研究中的常见问题与分析
化学药物技术指导原则的要求和常见问题
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幻灯片34
（三）反应物及试剂中混入杂质（外源性杂质）
①起始原料带入
合成头孢氨苄时，终产物中的△异构体由起始原 料△-7ACA中残留的△2异构体引入。
起始原料L-半胱氨酸，由于光学纯度未控制影响 终产品质量
盐酸格拉司琼一采用关键中间体α—托品醇，其由 托品酮还原托品醇，还原剂有立体选择性反应温度 时间对托品醇质量影响极大，可能产生立体异构体 β—托品醇，若α—托品醇质 控差影响产物质量。
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幻灯片17
耐用性
耐用性是指测定条件发生细小变动时， 测定结果保持不变影响的承受程度，能否通 过设计的系统适用性试验，尤其测试条件要 求苛刻，方法中性予以说明细小变动，HPLC 中包括流动相组成或PH值，不用厂牌或不同 批号的同类色谱柱，柱温流速等，GC中包括 载气及流速，不同厂牌或批号色谱柱、固定 相、担体、柱温、进样器和检测器温度等。
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幻灯片20
方法验证注意问题
1．方法验证内容选择和验证设计方案合理充 分，验证过程规范严谨。
2．方法验证整体性和系统性，验证内容相互 关联，是一个整体，如鉴别项目要求专属性。
一般采用二种以上方法体现鉴别项目的整体专 属性。
3．方法验证之间关联性、相互补充，如原料 药含测采用容量滴定法，方法本身专属性差， 杂质检测采用专属性较高色谱法，体现整体 检测方法具有专属性。
验证要求重点不同。（实测分析）
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幻灯片4
方法验证的三个要素 1．检测项目； 2．分析方法； 3．验证内容。
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幻灯片5
检测项目 鉴别 杂质检查（限度试验、定量试验）； 定量测定（含量测定、溶出度、释放 度等）； 其它特定检查项目：粒经分布、旋光 度、分子量分布等。
化学药物制剂质量研究与质量标准制定的一般技术要求及指导原则
2、某些制剂的主药 含量甚微必须采用灵敏 度较高、专属性较强、 操作较简便的方法，如 液相色谱法，气相色谱 法。
3、由于制剂中共存 药物（复方制剂）和辅料 的干扰，应分离除去，常 用的方法是用溶剂将主药 提取后，除去溶剂，残留 物质照原料药项下鉴别 （包括IR法）。
4、可采用与含量测 定方法一致的最大吸收波 长或与对照品相同的保留 时间作为鉴别要求。
溶出量测定方法
• 溶出度测定中溶出量计算，一般尽量 与含量测定方法一致；在制定方法时， 应对对照溶液的制备方法进行验证， 以保证其完全溶解。
方法建立
• 溶出度测定方法的方法学研究，按中国药 典2005年版附录的“药品质量标准分析方法 验证”的要求，对在该测定条件下的线性范 围、溶液的稳定性、回收率、精密度等进 行考察。
崩解时限检查时的记述应包括介质、 崩解具体时间。
崩解时限检查法
片剂类型
检查法
时间限度
普通片
崩解时限
15分钟内
含片
崩解时限
30分钟内
舌下片
崩解时限
5分钟内
口腔贴片
释放度
应符合规定
咀嚼片
/
/
分散片
取2片，在20±℃的100ml水中振摇， 应全部崩解并通过2号筛
3分钟内
泡腾片
崩解时限
5分钟内
阴道片
融变时限
一. 重点用于难溶性药物，一般 指在水中微溶或不溶的药物；对易 溶于水的药物，在质量研究中亦应 考察其溶出度，但溶出度检查不一 定订入质量标准。
二. 用于因制剂处方与生产工艺 造成临床疗效不稳定品种以及治疗量 与中毒量相接近的口服固体制剂（包 括易溶性药物）， 对后一种情况应 控制两点溶出量（第1点不应溶出过 多，如格列齐特片Ⅱ规定在60分钟与 180分钟时的溶出量分别相应为不得 多于标示量的50%和不得少于标示量 的75%）。
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结晶性
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2010年版药典变化提示
pH测定法： 氢氧化钙标准缓冲液 是要用25℃时取饱和溶液的上清液，所以临用 时需核对温度才能取用上清液！ 纯化水：取本品100ml，加饱和氯化钾溶液0.3ml
极弱电解质品种的pH值测定 可采用相同的测定方法
药典附录通用检测方法变化提示
• 重金属检查法： 甲管（标准）＋乙管（供试品） +丙管（标准+供试品） 如丙管颜色浅于甲管则将一法改为二法进行检查
新版药典动态对化学原 料药质量研究的影响
常见研究方法误区以及 供参考的经验和体会 原始记录与资料表达常见 问题及改进建议
2002 2001
2000
物理常数研究 理化常数研究 吸收系数
新药：
尽可能研究详细、全面、规范
仿制药：
重点考察与文献值的一致性
《中国药品检验标准操作规范》 注意测定方法的准确性与规范性!
进行结构确证
红外 紫外
元素分析
质谱
核磁
Ｘ－粉末衍射
热分析
对照品的标定
2 0 0 8 2 2005 0 0 2004 7 2003 2 0 0 6
待标品质量考察：证明不 仅是对的而且还是好的 数据标定：用正确的方法由至 少3位实验者，不同仪器进行不 少于10个数据的测定/核对
2002 2001
对数据进行数理统计处理
国内 标准 等度洗脱 HPLC 色谱条件 210nm检 测
拟定 标准
方法 梯度洗脱 梯度线性 色谱条件 洗脱 ……… 色谱条件 210nm ……… 254nm 210nm 254nm
系统 适用 性
限度
原方法
在对各国药典方法比较的 基础上确定分析方法新方法
分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠）
中国抗生素杂志，2009，34：734
第一法：测定易粉碎的固体药品 第二法：测定不易粉碎的固体药品（如脂肪、石蜡等） 第三法：测定凡士林或其他类似物质
原始记录问题-方法不对、信息不全
干燥；校正；升温速率；传温液；初熔；全熔； 现象；次数（3次）
标准中的熔点
品种在标准中收载熔点需注意： 第一：由于采用传温液，故收载的熔点宜在200℃以 下。 熔点在200℃以上的视需要而订。 第二：应是在熔点以下遇热时晶型不转化，初熔点和 终熔点易于判断的品种；对熔融分解且不易明 确判断的品种也可不订。对于熔融时同时分解 或另有要求的品种，均应在标准中标明。 第三：限度范围一般为2～4℃，包括初熔和全熔温度 个别可放宽至6℃； 另加“熔距”限制的除外
毒性快速评价平台
• 斑马鱼毒性快速评价平台，对杂质的胚胎毒 性、神经毒性，心脏毒性等进行评价。
优点：
– 杂质用量少 – 无需知道杂质结构 – 实验周期短 （3－4天一个周期）
药物耳毒性检测
利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色， 检测毛细胞的存活状态，来判断检测物的耳毒性。
下图中红色圈示耳蜗区域；给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少， 黄色圈示给药后1神经丘消失。
药典附录变化提示 －引湿性试验指导原则
2010年版
（1）供试品 • 符合药品质量标准 重金属检查法： • 全检之后 pH测定法： （2）称量瓶 • 不溶性微粒检查法： 试验前一天臵25±1℃ • 可见异物检查法： 80±2%环境中预引湿 • 渗透压摩尔浓度： （3）瓶盖同条件放臵
2005年版
（1）供试品 干燥失重或水分符 合限度要求 （2）称量瓶 没要求预引湿 （3）瓶盖 没提及
存在于药 品中的所 有杂质组 成或模式
Click to edit title style 杂质谱的比较
选择 最优 多种 互补 新杂质 研究
杂质谱 比较
比较杂质的数与量，一致或基本一致， 物质基础相同决定可否桥接已上市药品 的安全有效性结果
原研 标准
EP7.0
USP34
JP15 等度洗脱 HPLC 色谱条件 ……… 210nm检测
不同无机盐饱和溶液产生的相对湿度
• 无机盐
• • • • • 硫 硫 硫 氯 醋 酸 酸 酸 化 酸
• 磷酸氢二钠 Na2HPO4· 12H2O
锌 ZnSO4· 7H2O 氢钾 KHSO4 铵 (NH4)2SO4 铵 NH4Cl 钠 NaC2H2O2· 3H2O
温度（℃）
20
20 20 20 20～25 20 20 20 24.5 20 20
• 在同一溶解档中按溶剂极性大小排列
• • 水、甲醇、乙醇；乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等； 热水或热乙醇放在同一档之首（不用其他热溶剂）
酸和碱（注明浓度）中的溶解度放最后
吸收系数
物理意义为当溶液浓度为1%（g/ml）,液层厚度为1cm 时的吸光度数值。 研究意义及应用趋势的改变
作为物理常数：新药考察与仿制药核对
已鉴定杂质
Identified Impurity
特定杂质
Specified Impurity
潜在杂质 Potential Impurity
杂质谱
Impurity Profile
已确证了 结构特征 的杂质
在质量标准中 规定检查并有 自己限度标准 的杂质。已鉴 定或未鉴定
理论推测在 生产或贮藏 过程中可能 产生的杂质 实际产品中 不一定存在
溶解度试验常见的问题
• 问题一：溶剂选择种类不当或不足
• • • 毒性（三氯甲烷）；后续试验缺参考 两端（极易溶解、不溶）才可一点确定 不给折算值
• 问题二：提供数据不足，定位理由不充分
• 问题三：试验样品质量
• • 精品-与文献核对 3批-确定自己质量标准
溶解度的表述
• 按溶解度大小依次排列
• 极易溶解 不溶或几乎不溶
引湿性试验原始记录
-容易出现的错误
实验日期（全检合格之后）
实验时间（24小时）
实验温度、湿度 称量瓶提前放臵记录
吸湿平衡曲线与临界相对湿度
在相对干燥或较低相对湿度环境中，一些药物或辅料不 吸湿或很少吸湿。 随着环境相对湿度的增大，吸湿量缓慢增加。当相对湿 度到达某一定值时，药物的吸湿量急剧上升。 吸湿量急剧上升时的相对湿度(RH)即为该药物的临界相 对湿度。 药物的临界相对湿度越大，则表明该药物不容易吸湿， 相反则容易吸湿。药物生产或贮存在该药物的临界相对 湿度以下环境，能够延长药物吸湿平衡到达的时间。
使用购买的对照品
权威性 对照品
真实性
准确性
-发票、标签、批号、分析报告单、盐基/碱基、水分
使用自制的对照品
•详细精制方法与记录、质量检 验报告标定方法与结果 详细富集精制方法与记录、质 • 量检验 报告、标定方法与结果
•
粗品精制 富集精制
合成精制
详细合成精制方法与记录、质量 检验报告、标定方法与结果
化学原料药质量研究
及原始记录常见问题讨论
余立 yuliyy8716@ 010-83226198(O)
原料药研究的特点
1
特性研究-理化、稳定性
2 3
4
杂质研究-工艺、残留溶剂
对照品研究-标化、校正因子 方法研究-建立、验证
主要讨论内容 建立标准时要考虑的问题
2 0 0 8 2 2005 0 0 2004 7 2003 2 0 0 6
2.9%
碱降解杂
强制降解试验
• 强制降解条件的摸索控制
• 杂质增长10%~20%最佳
记录
不一定所有条件
• 各峰分离程度的考察比较 • 色谱系统的评价
• 以图谱和数据为基础，针对实验目 的，作出相应的结论！
物料守恒
• • • • 建议表达方式：列表 要搞清的重点问题： 是否有漏检的杂质？ 是否有需要用校正因子计算的杂质？ 可接受的限度？（仪器误差+响应因子） • 个人观点！
纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修 药典中新检验技术的应用 订
纯化水、注射用水的修订
增订：Βιβλιοθήκη 电导率氯化物 硫酸盐 钙盐 二氧化碳
总有机碳测定
易氧化物
有关物质的研究 －杂质质控理念的变迁
纯度控制
第一次飞跃
杂质控制
第二次飞跃
杂质谱 控制
杂质谱的定义
• Impurity Profile （杂质谱）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. • 对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质 的总的描述。
理化常数研究 物理常数研究 吸收系数
实验样品的纯度-
精制品、干燥品
实验的条件-
温湿度记录！ （环境、仪器）
温度校正 仪器台间差/编号
理化特性与常数研究
相对密度
溶解度 熔点 吸收系数 比旋度 引湿性 黏度
碘值、皂化值、酸值
凝点
溶解度试验的目的
• 新药：考察物质的溶解性能 • 为药物制剂的剂型选择 • 为提取、精制工艺的溶剂选择 • 为检验时供试品溶液的制备溶剂选择 • 提供参考信息 • 仿制药：考核仿制药品质一致性提供佐证 • （晶型、微粉粒径、成盐程度、纯度）
系统对照组 （正常幼体） 给药后
色谱峰的归属
• • • • 建议表达方式：平行列表、图谱叠加 要搞清的重点问题： 杂质产生的途径、属性？ 杂质产生需要的条件？
峰序 号 1 2 3
溶剂 峰 0.2分钟
未破坏 0.2分钟
酸碱 空白 0.2分钟 0.5分钟
酸破坏 0.2分钟 0.5分钟 2.2/0.2%
相对湿度（RH%
98
90 86 81 79 76 58 52 31 20 15
）
• 溴 化 钠 NaBr· 2H2O