注射用无菌粉末

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冷冻干燥的优点是： ①可避免药品因高热而分解变质，如产品中的 蛋白质则不致变性； ②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药 液原有的特性； ③含水量低，一般在 1 ～ 3% 范围内，同时干 燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长 期贮存；
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2. 临界相对湿度的测定 测定方法在散剂一章中已讨论， 生产上分装室的相对湿度必须控 制在分装产品的临界相对湿度以 下，以免吸潮变质。
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3. 粉末晶形检查 粉末晶形与制备工艺有密切关系， 如喷雾干燥法制得的多为球形，机 械分装易于控制。 而溶剂结晶者有针形、片状或各种 性状的多面体等，针形粉末分装时 最难掌握。 还应测定粉末的松密度 ( 比容 ) ，即 单位体积内药物的重量，
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(3) 反复冷冻升华法：此方法适用于某些熔 点较低，或结构比较复杂粘稠如蜂蜜、王浆等 产品，某制品低共熔点为 -25℃，可速冻到 45℃左右。 然后将制品升温如此反复处理，使制品晶体结 构改变，制品表层外壳由致密变为疏松，有利 于水分升华。 此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干 的产品。
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渗透压调节
(1)冰点降低数据法： 血浆的冰点为 -52℃，因此任何溶液，只要其 冰点降低为0.52℃,即与血浆等渗 W =( 0.52-a )/b 。 W ： 配 成 等 渗 溶 液 所 需 加 入 药 物 的 量 (%, g/ml)。 a: 未经调整的药物溶液的冰点下降度。 b: 用以调整等渗的药物 1%(g/ml) 溶液 的冰点下降度。
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3. 灭菌和异物检查 对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条 件进行补充灭菌，以确保安全。 对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品 不能灭菌。 异物检查一般在传送带上，用目检视。 4. 印字包装 目前生产上均已实现机械化。此外，青霉素类 分装车间应与其它车间严格分隔并专用，
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3. 产品外形不饱满或萎缩成团粒 形成此种现象的原因，可能是冻干时，开始形 成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻 力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部 分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满 或成团粒。 粘度较大的样品更易出现这类现象。 解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考 虑， 可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采 用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通 气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到 改善。
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注射用无菌粉末的生产必须在 无菌室内进行，特别是一些关键 工序，更应严格要求，可采用层 流洁净装置，保证无菌无尘。 注射用无菌粉末的质量要求与 注射用水溶液基本一致。
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二、注射用冷冻干燥制品
冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固 体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过 液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。 凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用 此法制备。
④产品中的微粒物质比用其它方 法生产者少，因为污染机会相对 减少； ⑤产品剂量准确，外观优良。
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(二)冷冻干燥制品的工艺
水溶液
预先冻结
升华除去水分
高温低压
再干燥
干燥
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(二)冷冻干燥制品的工艺
1. 测定产品共熔点 新产品冻干时，先应测出其低共熔点 (eutectic point) ，然后控制冷冻温度在低共熔点以下， 以保证冷冻干燥的顺利进行。 低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时 析出结晶混合物(低共溶混合物)时的温度。 测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，热分 析法通过绘制冷却曲线就可求出。
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(2)升华干燥：升华干燥法有两种，一种是一 次升华法，另一种是反复预冻升华法。 一次升华法：此种升华法适用于共熔点10℃ ～ -20℃ 的 制 品 ， 装 量 厚 度 在 10 ～ 15mm的情况。 具体方法如下：先将处理好的制品溶液在干燥 箱内预冻至低共熔点以下 10～20℃，同时将 冷凝器温度下降至 -45℃以下，启动真空泵， 通过搁置板下的加热系统缓缓加温，温度逐渐 升高至约-20℃，药液中的水分就可升华，最 后可基本除尽，然后转入再干燥阶段。
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2. 喷瓶 主要预冻温度过高，产品冻结不实， 升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为 液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的 固体界面下喷出而形成喷瓶， 为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点 以下10～20℃，同时加热升华，温度不要超 过共熔点。
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3)等渗溶液与等张溶液： 等渗溶液(Iso-osmotic solution)是 指渗透压与血浆相等的溶液， 所谓等张溶液(Isotonic solution)是 指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张 溶液中既不会发生红细胞体积改变，更 不会发生溶血，所以等张是个生物学概 念。
Chapter 3 第五节 注射用无菌粉末
LIU Yang College of Pharmacy, Suzhou University
Monday, March 06, 2017
第五节 注射用无菌粉末
注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不 稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医 用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂， 均需制成注射用无菌粉末。 将冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷冻干 燥制品， 而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法 制得的称为注射用无菌分装产品。
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(4)再干燥：当升华干燥阶 段完成后，为尽可能除去残余的 水，需要进一步干燥。 再干燥温度，根据制品性质确定， 如0℃、25℃等。制品在保温干 燥一段时间后，整个冻干过程即 告结束
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(三) 冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处 理方法
1.含水量偏高 装入容器液层过厚，超过10～15mm； 干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真 空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水 量偏高， 可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。
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(2)氯化钠等渗当量，即与1g药物 呈等渗效应的氯化钠量。 例 如 头 孢 噻 吩 钠 (cephalotin sodium) 的 氯 化 钠 等 渗 当 量 为 0.24，若配制2%的头孢噻吩钠溶 液100ml，欲使其等渗，需加入氯 化钠为0.9 0.242 = 0.42g氯 化钠。 渗透压调节剂常用氯化钠与葡萄糖。
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三、注射用无菌分装产品
(一) 注射用无菌粉末物理化学性质的测定 为了制订合理的生产工艺，首先对药物的物理 化学性质进行研究，主要测定物料的热稳定性， 临界相对湿度、粉末的晶形和粉末松密度(比容)。
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1. 物料热稳定性的测定 测定物料稳定性的目的，是确 定产品最后能否进行灭菌处理。
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(二)生产工艺
1. 原材料准备 安瓿或小瓶及胶塞均按本章第三节和第四节 所述方法处理，但均需进行灭菌。 无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备， 必要时需进行粉碎，过筛等操作，
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2. 分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按照无菌操 作法进行。 用人工或机器分装，分装机宜有局部层流装 置。
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图3-7 甘氨酸水溶液ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱSC
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其低共熔温度为-3.5℃，故其 升华干燥理论上允许的最高温 度是共熔温度。 但实际产品温度应控制比这个 温度低几度，以保证在冻干过 程中不致于产生熔化现象。
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2 冷冻干燥工艺过程
(1) 预冻：预冻温度应低于产品共熔点 10 ～ 20℃。 预冻方法有速冻法和慢冻法， 速冻法就是在产品进箱之前，先把冻干箱温度 降到 -45℃以下，再将制品装入箱内，这样急 速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。 慢冻法形成结晶粗，但有利于提高冻干效率。 实际工作中应根据情况选用。 预冻时间一般 2～ 3小时，有些品种需要更长时 间。