新版GMP教程(梁毅版)第六章 物料与产品(内容更新)

物料与产品 —— 生产部GMP交流PPT
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齐二药亮菌甲素事件
• 2006年4月22日、23日，广州中山三院传染科二 例重症肝炎病人先后突然出现急性肾功能衰竭症 状。29日和30日，又有病人连续出现该症状。院 方通过排查，将目光锁定齐齐哈尔第二制药有限 公司（以下简称齐二药）生产的“亮菌甲素注射 液”上，这是病人们当天唯一都使用过的一种药 品
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讨论：
讨论：齐二药事件的 根本原因是什么？
答案：缺乏对物料及产品的严格管理
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物料与产品
本章主要内容
• • • • • • • • 一、物料与产品相关概念及标准 二、新版GMP关于物料与产品的修订内容 三、物料的管理 四、包装材料的管理 五、产品的管理 六、中药材（饮片）的管理 七、产品的发运与召回 八、取样区的管理
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物料与产品
本章的学习要求
一、课程目标：
1、理解物料与产品的相关概念及标准。 2、掌握GMP物料及产品管理的整个程序。 3、了解取样区的管理内容。
二、背景：
1、物料在药品中的作用、影响。
2、GMP认证时主要考察范围：
可追溯性 质量标准 先进先出原则 及时复检 过期物料
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物料与产品
一、物料与产品相关概念及标准
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物料与产品
2、产品的返工、重新加工与回收管理
• 返工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中
间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的 工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质 量标准。
• 重新加工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一
批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生 产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。
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物料与产品
2、产品的返工、重新加工与回收管理
• 回收：在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数
批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一 批次中的操作。
• 产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评 估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操 作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照 回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期
• 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部 门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。
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物料与产品
3、不合格产品的管理
基本流程 标识
存放 处臵
标识
存放
处臵
每件包装容器均应有清晰醒目的标识（红色）
不合格库隔离 质量管理部批准，并做好处臵记录 不合格物料处理规程
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物料与Байду номын сангаас品
废品的管理
• 原料、辅料、包装材料应分品种、规格、批号存放。 • 各货位之间应有一定间距，设明显标识，标明品名、 规格、批号、数量、进货日期，收货人、待检验或 合格状态等。 • 原料、辅料、包装材料贮存过程中应有防潮、防霉、 防鼠及防其它昆虫进入的措施，并有温、湿度记录。
• 标签、说明书设专柜或专库贮存并由专人管理。
“四先出” 先产先出、先进先出、易变先出、近期先出 原则
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物料与产品
四、包装材料的管理
包装材料的分类
内包材
与药品直接接触的包装材料
注射剂玻璃瓶、铝箔、油膏软管
外包材
内包装以外的包装 纸盒、木桶、铝盖
印刷性包材
具有印刷式样和印刷内容的包材 印字铝盖、标签、说明书、纸盒
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物料与产品
包装材料的储存
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事件原因
• 生产亮菌甲素注射液所需要的溶剂丙二醇，是齐二药 采购员钮忠仁向江苏泰兴市的不法商人王桂平购入的。 王桂平伪造产品注册证等证件，以中国地质矿业总公 司泰兴化工总厂的名义，于2005年10月将工业原料二 甘醇冒充药用辅料丙二醇出售给齐二药。假冒原料进 厂后，化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未 将检测图谱与标准图谱进行对比鉴别，并在发现检验 样品相对密度与标准严重不符的情况下，将其改为正 常值，签发合格证。
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定点采购流程
物料供应商审计与批准操作规程
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物料与产品
2、物料的接收
书面凭证 外观检查
订单、发票、产品合格证、检验报告书。 第一次来货，需要省一级的质量检验报告书。 标签：品名、规格、批号、厂商，有效期 包装：有无破损、污染。 清洁除尘，放臵待验区域（黄色标志）。 不合格：移至不合格品库，上报质量部门处理。
第137条
只有经检查、检验和调查，有证据证明退货质量未受 影响，且经质量管理部门根据操作规程评价后，方可考虑 将退货重新包装、重新发运销售。评价考虑的因素至少应 当包括药品的性质、所需的贮存条件、药品的现状、历史， 以及发运与退货之间的间隔时间等因素。不符合贮存和运 。 输要求的退货，应当在质量管理部门监督下予以销毁。对 退货质量存有怀疑时，不得重新发运。 对退货进行回收处理的，回收后的产品应当符合预定 的质量标准和第一百三十三条的要求。退货处理的过程和 结果应当有相应记录 37
国家食品药品监督管理局国家药品标准
《中国药典》二部
国家药品监督管理局药用包装容器（材料）标准
《中国药典》二部 企业标准
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举例：野木瓜注射液成品法定标准与企业内控标准
项目名称 性状 单位 中国药典法定标准 应为棕色的澄明液体 企业内控标准 应为棕色的澄明液体
PH值
溶血试验
5.5-7.0
应符合规定
6.0-6.5
3、物料的储存
请验
检验
仓储部门填写请验单交给质量部
QA取样，QC检验。 记录：取样标签，取样记录。
入库记录
检验合格后方可办理入库手续。 请验单格式
物料入库验收及储存保管规程
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物料质量状态标识
待
检
已取样
合
格
不合格
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物料与产品
4、物料的养护
制定养护方案
确定存放条件 重点养护品种
包括人员、储存条件和方式、重点养护品种、 仪器、设备的检测、维护，养护记录和档案 的格式等 储存条件和安全储存 易变质品种、贵重品种、特殊品种和危险品
生产工序的废料、实验室 的废弃物、工程的废弃物
废品来源
部门
回收、再利用
来源 收集
性质
报废
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物料与产品
4、退货产品的管理
第136条
企业应当建立药品退货的操作规程，并有相应 的记录，内容至少应当包括：产品名称、批号、 规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日 期、最终处理意见。同一产品同一批号不同渠 道的退货应当分别记录、存放和处理。
• 采购部门可以通过市场变化，提供新旧物料替换的建 议
• 减低成本、提高性能
• 将市场信息及时反馈给公司决策层
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物料与产品
供应商审计流程
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物料与产品
供应商的质量审计


法定的生产经营资格证。
质量管理体系的现场考察、审计。


人员、硬件、软件和工作现场进行检查。
生产能力和市场信誉的调查。

质量管理部门的批准、确认。
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物料与产品
五、产品的管理
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中间产品的管理
产品的返工、重新加工和回收管理 不合格产品、废品的管理 退货产品的管理
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3 4
物料与产品
1、中间产品的管理 第118条
中间产品和待包装产品应当在适当的条件下 贮存。
第119条
中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至 少标明下述内容： （一）产品名称和企业内部的产品代码； （二）产品批号； （三）数量或重量（如毛重、净重等）； （四）生产工序（必要时）； （五）产品质量状态（必要时，如待验、合 格、不合格、已取样）。
定期：按月、按季度、每半年。 定期/不定期检查 不定期：风期、雨季、霉季、高温。严寒。 建立相应的操作规程， 物料标识 电脑系统打印的切割式标签应双人复核。
记录和归档
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物料与产品
物料的养护
具体措施
避光
保温和降温
降湿和升湿
防鼠措施
防火措施
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物料与产品
5、物料的发放
三查：生产或领用部门、领料凭证或批生产指 “三查六对” 令、领用器具是否符合要求。 原则 六对：品名、规格、批号、单位、数量、包装。
包装材料（8条）
成品（2条） 特殊管理的物料和产品（1条） 其他（7条）
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GMP教程
导论 质量管理 机构和人员 厂房与设施 设备 物料和产品
讲解
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GMP
总则 质量管理 机构和人员 厂房与设施 设备 物料和产品
79号令 1-4条 5-15条 16-37 38-70 71-101 102-137
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事件结果
• 最终导致13人死亡，部分人肾毒害的惨剧。
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事后处罚
黑龙江省食品药品监管局吊销齐二药厂《药 品生产许可证》，并处以1000多万元的巨额罚款， 该厂一百七十多个药品批准文号自动作废。受 到该药伤害的患者或家属将齐二药厂、中山三 院、药品经销商广东医保公司、金蘅源公司告 上法庭，索取高额的民事赔偿。广州市中级人 民法院已作出终审判决，中山三院、药品经销 商要承担连带赔偿责任。
目的：识别和减少或避免混淆 原则:名称代码+日期+流水号。如R1-030422-2，R表示原料，1表 示何种原料，030422表示2003年4月22日进货，2表示当天同样的 货物第2次进库。
入库暂存
编号
接收记录
品名、规格、批号、编号、供应商、厂商、数量、 收货日期、外观检查、重量检查、验收人。
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物料与产品
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药品的发运与召回 自检
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附则
17 310-313
物料与产品
三、物料的管理
1 2 3 4 5 物料的采购
物料的接收
物料的储存 物料的养护
物料的发放
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物料与产品
1、物料的采购
采购的重要性 • 采购物料的成本占生产成本的比例很大
– 影响产品的销售、利润、品质、市场竞争力
• 提高采购资金的周转率，可以提高企业资金的利用率
确认和验证
文件管理 生产管理 质量保证与质量控制 委托生产与委托检验 药品的发运与召回 自检 药品GMP验证
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确认和验证
文件管理
138-149
150-183 184-216 217-277 278-292 293-305 306-309
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生产管理 质量保证与质量控制 委托生产与委托检验
物料与产品
产品退货原因
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事件背后的GMP
• ：一吨有毒的工业原料二甘醇从江苏泰兴流出，由
齐二药采购员大意买入，并由化验室出具合格证明后成为
药用辅料，直至毒药流通市场。
•
： 来自当地药监部门的检验显示，齐二药有5
种产品均使用了这两批二甘醇。事后证实，齐二药未按国
家GMP规定，对药品从原料加工到成品的每个环节都实 行检验并实行原材料与产品的放行制度
• 原料：药品生产过程中使用的所有投入物，辅料除外。
化学药品制剂-----原料药
生物制品----------原材料 中药制剂-------中药材（饮片）、外购中药提取物 • 辅料：生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂
• 包装材料：与药品接触的包装材料和容器，印刷包装材料（包括
标签和说明书） • 中间产品：完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包 装成品 • 待包装产品：已完成所有加工步骤，但未包装的产品
• 成品：已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品
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物料与产品
物料与产品质量标准
国家标准
行业标准 企业标准（执行标准）
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物料与产品
国家标准---法定标准
• 《中华人民共和国药典》
• 《中华人民共和国卫生部药品标准》和
《国家食品药品监督管理局国家药品标准》
• 《中国生物制品规程》
• 进口药品标准
应符合规定
有关 物 质
蛋白质
鞣质 树脂 装量
应符合规定
应符合规定 应符合规定 不得少于2ml 不得检出 Mg/ml ≥0.12 应符合规定
应符合规定
应符合规定 应符合规定 不得少于2ml 不得检出 ≥0.16 应符合规定
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可见异物 含量 无菌
物料与产品 二、新版GMP关于物料与产品的修订内容 1 2 3 4 5 6 原则（8条） 原辅料（8条） 中间产品和待包装产品（2条）
• 包装材料标准
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物料与产品
举例：野木瓜注射液原辅料、包材标准
原辅料名称 依据来源
野木瓜
乙醇 氢氧化钠
《中国药典》一部
《中国药典》二部 《中国药典》二部
盐酸
苯甲醇 聚山梨酯80 药用炭
《中国药典》二部
《中国药典》二部 《中国药典》二部 《中国药典》二部
磷酸氢二钠
磷酸二氢钠 安瓿 注射用水 外包装材料
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小知识：
• 中山三院感染科主任高志良接受本报独家 专访时透露，作为工业溶剂的“二甘醇” 对人体的致死量是0.014-0.017毫克/公斤，60 公斤体重的人仅需 10毫克就可致死。而齐 二药厂生产的假“亮菌甲素”注射液二甘 醇含量达325.9毫克/毫升，64名病人共使用 了887支10毫克规格的假“亮菌甲素”， 相 当于129-2000倍致死剂量的“二甘醇”直接 点滴进病人静脉里！