新药研发的药理毒理研究的操作要点
新药研发的药理毒理研究操作要点
新药研发的药理毒理研究操作要点新药研发是一个复杂而有挑战性的过程，其中药理毒理研究是其中关键的环节之一。
药理毒理研究旨在评估新药物的药效与安全性，为新药的进一步开发提供数据支持。
下面是新药研发药理毒理研究操作的要点：1. 研究设计：药理毒理研究的设计需要结合新药的特性和目标受体或途径来确定。
通常，选择代表性的动物模型进行研究，如小鼠、大鼠或灵长类动物。
研究可以采用单剂量实验设计或多剂量实验设计，以评估新药在不同剂量和时间点下的药效和毒性。
2. 剂量选择：根据药物的毒理特性和使用目的，选择适当的剂量范围进行研究。
剂量选择应该能够覆盖预期的疗效和毒性范围，并且应该考虑到药物的生理代谢和排泄特点。
3. 给药途径：根据药物的特性和预期的使用途径，选择适当的给药途径。
常见的给药途径包括口服、静脉注射、皮下注射等。
在给药过程中，应注意给药方法的标准化和避免造成损伤或不必要的痛苦。
4. 药效研究：评估新药在动物模型中的药效是药理毒理研究的重要内容之一。
常用的药效评估指标包括疾病模型参数、生物标志物变化、行为表现等。
药效研究可以通过动物行为观察、病程进展监测、组织病理学分析等方法进行。
5. 毒性研究：药物的毒性评估是药理毒理研究的另一重要内容。
毒性评估包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性等。
常见的毒性评估指标包括生化指标、器官指标、组织病理学等。
毒性评估可以通过临床观察、血液、尿液等样本的生化分析以及组织病理学分析等方法进行。
6. 安全性评价：根据药物的毒理数据，对新药的安全性进行评价是必要的。
评价主要包括安全剂量的确定和安全窗口的确定。
安全剂量是指在该剂量下新药的毒性相对较低，并且能够实现预期的药效。
安全窗口是指新药在有效剂量下的毒性相对较低。
7. 数据分析与解读：在药理毒理研究中，收集到的数据需要进行统计学分析和科学解读。
数据分析可以采用适当的统计学方法，如方差分析、T 检验等，以确定不同组别间的差异是否显著。
中药新药研究与法规药学部分沈阳药科大学中药新药药效毒理研究的基本要点课件
2）给药方法
①给药容量：小鼠0.4、大鼠1－2ml
②不同剂量的体现:浓度不同
③给药中药方新药式研究与：法规预药学防部分沈性阳 、治疗性。
药科大学中药新药药效毒理研究的
14
基本要点
（三）药效学研究的技术要点
6.试验结果的处理 （1）图表 （2）统计学处理 ①质反应资料：X2 检验，离散的计数资料； ②量反应资料：t 检验：连续的如体温、血压； ③等级资料：-,+,++,+++，如潜伏期等。
③实验设施(封闭管理猪)：皮肤组织构造与人近。
④年龄
⑤性别
（2）模型：
①病理模型的要求：临床相似，中医特点。
②模型的相对性
需改进、完善、积累。如风湿模型与人的病 因病机不一样。
有的剂型很难在动物身上实施。 中药新药研究与法规药学部分沈阳 药科大学中药新药药效毒理研究的
12
基本要点
4.对受试药物与对照药物的要求 （1）受试药物： ①处方固定 ②制备工艺、质量标准应基本稳定 ③制剂和提取物作受试药的优缺点 ④给药途径对受试药的要求 （2）对照药物的要求 ①正常对照组：空白对照，复防止假阳性； ②模型对照组：有效性测定； ③阳性对照组：防止假阴性；
可比性；合法性；择优性 ④原剂型对照
中药新药研究与法规药学部分沈阳
药科大学中药新药药效毒理研究的
13
基本要点
5.药效学试验的剂量与给药途径
（1）剂量的确定
①临床等效剂量
②根据临床用量的体重计算
③根据半数致死量计算
④根据文献估计计算
新药临床前药理毒理研究的主要内容
➢阴性及阳性对照
2020/3/2
22
生殖毒性研究
❖Ⅰ段 一般生殖毒性试验
✓雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等 ✓雄性生育能力
❖Ⅱ段 致畸敏感期毒性试验 胚胎毒性和潜在的致畸性
❖Ⅲ段 围产期毒性试验 子代动物
2020/3/2
23
致癌性研究
创新药 ❖ 短期致癌试验
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
2020/3/2
12
长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
2020/3/2
26
第二节 药物生殖和发育毒性作用
2020/3/2
27
2020/3/2
28
生殖过程
生殖细胞的发生形成 精 合子形成 着床 发育 分娩 哺乳
生殖毒性学 发育毒性学
试验研究和文献资料； 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力 学相互影响的试验
资料及文献资料； 23、致突变试验资料及文献资料； 24、生殖毒性试验资料及文献资料； 25、致癌试验资料及文献资料； 26、依赖性试验资料及文献资料； 27、动物药代动力学试验资料及文献资料；
新药毒理学研究内容概述
新药毒理学研究内容概述新药毒理学研究内容概述引言：新药毒理学研究是药物研发过程中至关重要的一环。
它旨在评估候选药物对生物体的毒性和安全性，以确保患者在使用药物时不会出现严重的不良反应。
本文将深入探讨新药毒理学研究的内容，包括实验设计、评估参数以及相关法规要求。
本文还将分享对新药毒理学研究的观点和理解。
一、新药毒理学研究的目的及意义1. 保证药物安全性：新药毒理学研究的首要目标是评估药物对生物体的毒性，包括药理学、药代动力学和药物相互作用等方面。
2. 辅助药物注册：毒理学研究结果将为药物注册提供科学依据，监管机构希望通过评估药物的毒性风险来保障患者的安全。
二、新药毒理学研究的内容概述1. 急性毒性研究：研究药物在短期内造成的毒性反应，以确定药物能否用于人体临床试验。
2. 亚急性/亚慢性毒性研究：长期暴露下药物对生物体的潜在毒性表现，包括器官毒性、生殖毒性等方面。
3. 慢性毒性研究：长期暴露药物对生物体的毒性效应，如肿瘤诱发、基因突变等。
4. 基因毒性学研究：评估药物对遗传物质的影响，包括基因突变、染色体断裂等。
5. 生殖发育毒性研究：评估药物对生殖系统和胎儿发育的影响，以确定药物对妊娠妇女的安全性。
6. 药物相互作用研究：研究药物之间及药物与食物等物质之间的相互作用，以评估其对药物代谢和效果的影响。
7. 安全药物剂量确定：通过毒理学数据研究，确定药物在人体中的安全剂量。
三、新药毒理学研究的实验设计和评估参数1. 实验设计：新药毒理学研究需要合理设计的动物模型，根据毒理学研究的目标选择最适合的实验动物和给药途径。
2. 毒理学评估参数：包括生化指标、器官重量、病理学检查、临床观察等方面，用于评估药物对生物体的毒性效应。
四、新药毒理学研究的法规要求1. 国内法规：根据国家相关法规，药物研发者需要提交完整的毒理学研究报告，以及药物对人体的安全性评价报告。
2. 国际法规：药物研发者还需遵守国际通用的毒理学研究实施准则，如国际安全评价指南（ICH S6）等。
中药新药药理毒理研究的技术要求
中药新药药理毒理研究的技术要求中药新药的药理毒理研究包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。
中药新药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对新药的有效性评价提供科学依据。
中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等，其目的是对新药的安全性评价提供科学依据。
一、基本要求（一）试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。
确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。
试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。
（二）受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。
（三）从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的要求，药理研究也可参照实行。
二、主要药效研究（一）试验方法的选择1.试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效试验。
由于中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。
2. 药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。
(二) 观测指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。
(三) 实验动物根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。
(四) 给药剂量及途径1. 各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
2. 给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。
(五) 对照组主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。
新药开发中的药理学与毒理学研究
新药开发中的药理学与毒理学研究随着科技的不断进步和人们对健康的日益关注，新药的研发成为了医药领域的重要任务之一。
在新药的开发过程中，药理学和毒理学研究起着至关重要的作用。
本文将探讨新药开发中药理学和毒理学研究的重要性以及其在药物研发过程中的应用。
一、药理学研究药理学是研究药物在生物体内的作用机制和效应的学科。
在新药开发中，药理学研究是必不可少的一环。
药理学研究的主要目的是了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及药物与生物体之间的相互作用。
1. 药物吸收药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。
药理学研究通过实验和观察，可以确定药物在不同给药途径下的吸收速度和程度。
这对于确定药物的给药途径和剂型具有重要意义。
2. 药物分布药物分布是指药物在体内各组织和器官中的分布情况。
药理学研究可以帮助确定药物在体内的分布特点，从而指导药物的合理使用和剂量调整。
3. 药物代谢药物代谢是指药物在体内经过化学反应转化为代谢产物的过程。
药理学研究可以揭示药物代谢的途径和机制，为药物的合理使用和剂量调整提供依据。
4. 药物排泄药物排泄是指药物及其代谢产物从体内排出的过程。
药理学研究可以帮助确定药物的排泄途径和速度，为药物的合理使用和剂量调整提供依据。
二、毒理学研究毒理学是研究有毒物质对生物体产生的不良效应的学科。
在新药开发中，毒理学研究是必不可少的一环。
毒理学研究的主要目的是评估药物的安全性和毒性，为药物的临床应用提供依据。
1. 急性毒性研究急性毒性研究是评估药物在短时间内对生物体产生的毒性反应的研究。
通过急性毒性研究，可以确定药物的最大耐受剂量和安全剂量范围。
2. 慢性毒性研究慢性毒性研究是评估药物在长时间内对生物体产生的毒性反应的研究。
通过慢性毒性研究，可以评估药物的长期安全性和潜在风险。
3. 代谢毒性研究代谢毒性研究是评估药物代谢产物对生物体产生的毒性反应的研究。
通过代谢毒性研究，可以评估药物代谢产物的毒性和潜在风险。
新药毒理学研究的内容包括
新药毒理学研究的内容包括一、引言新药毒理学研究是药物研发过程中的重要环节之一。
在药物上市前，必须进行全面的毒理学评价，以确保药物的安全性和有效性。
本文将介绍新药毒理学研究的内容和方法。
二、急性毒性研究急性毒性研究是评估药物对动物或人体在短时间内产生的剧毒反应的能力。
通过给予不同剂量的药物，观察动物或人体的生理和行为变化，并确定最低致死剂量（LD50），以评估其急性毒性。
三、亚急性和慢性毒性研究亚急性和慢性毒性研究是评估长期暴露于药物或化合物后可能导致的不良反应的能力。
通过给予动物或人体连续或间断地暴露于一定剂量的药物，观察其生理、生化和组织学指标变化，并确定潜在的慢性毒害效应。
四、基因毒性研究基因毒性研究是评估药物对遗传物质（DNA）的损伤能力。
通过使用细胞或动物模型，对药物进行体外或体内试验，检测其对基因组的直接或间接影响，包括染色体畸变、突变和DNA损伤等。
五、生殖毒性研究生殖毒性研究是评估药物对生殖系统的影响能力。
通过给予动物一定剂量的药物，并观察其对生殖功能、生殖器官结构和生殖细胞的影响，以评估药物是否会对人类的生育能力产生不良影响。
六、发育毒性研究发育毒性研究是评估药物对胚胎或胎儿发育的影响能力。
通过给予孕妇或动物一定剂量的药物，并观察其对胚胎发育、器官形成和出生缺陷等方面的影响，以评估药物是否会引起先天缺陷。
七、致癌性研究致癌性研究是评估药物引起恶性肿瘤形成能力。
通过长期暴露于药物的动物模型，观察其是否导致肿瘤的发生和发展，并评估药物对人类致癌风险的潜在影响。
八、免疫毒性研究免疫毒性研究是评估药物对免疫系统的影响能力。
通过给予动物一定剂量的药物，并观察其对免疫细胞、免疫器官和免疫功能的影响，以评估药物是否会干扰人体正常的免疫反应。
九、神经毒性研究神经毒性研究是评估药物对神经系统的影响能力。
通过给予动物一定剂量的药物，并观察其对神经细胞、神经传导和行为表现等方面的影响，以评估药物是否会引起神经损害或功能障碍。
中药新药研究与法规(药学部分)(沈阳药科大学) 第六、七章 中药新药药效、毒理研究的基本要点
三、毒理学研究的目的和必要性
（一）目的： 1.排除不安全药物进入临床试验； 2.了解新药可能出现的毒副反应； 3.为临床确定治疗剂量提供依据； 4.为确定临床禁忌证提供参考。
（二）必要性： 1.中药应用，历史悠久。但未进行过系统的毒理 学研究。如对毒性的认识临床上认识的多而 从本质、机制上认识的少，短期毒性了解的 多，长期毒性了解的少。 2.用现代技术研制、生产的中药制剂，其安全不 容忽视。如醇提物集中毒性大的生物碱等， 而弃去毒性小的蛋白、多糖等。又如传统汤 剂挥发油逸出，而现代单独提取挥发油，其 毒性增强。
4.对受试药物与对照药物的要求 （1）受试药物： ①处方固定 ②制备工艺、质量标准应基本稳定 ③制剂和提取物作受试药的优缺点 ④给药途径对受试药的要求 （2）对照药物的要求 ①正常对照组：空白对照，复防止假阳性； ②模型对照组：有效性测定； ③阳性对照组：防止假阴性； 可比性；合法性；择优性 ④原剂型对照
2.临床试验的分期： Ⅰ期:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 目的： ①观察人体对新药耐受程度和药代动力学； ②为制定给药方案提供依据； Ⅱ期：治疗作用初步评价阶段。 目的： ①初步评价药物的治疗作用和安全性； ②为Ⅲ期临床设计和给药剂量提供依据； Ⅲ期：治疗作用确证阶段。 目的： ①进一步验证药物对的治疗作用和安全性； ②评价利益与风险关系，为药物获申请批准提供 充分的依据。
（三）药效学研究的局限性 动物与人存在种属差异，临床疾病与动物模 型存在差异。 有些药物对人有明显作用而对动物无作用。 如巴豆的峻下逐水。 有些药物在在动物试验中有效，在临床却无 效或临床效果不好。如丹皮酚可降低实验性 高血压；葛根黄酮对小鼠的避孕作用。
（四）药效学研究的技术要点
1.试验设计 （1）依据与原则： 依据药政法规、参照新药组方、剂型、给药途径、 功能主治、临床经验等。 原则：实事求是、体现高水平、坚持中药特色。 严格做到：随机、对照、重复，数学统计学处理。 （2）根据新药的不同情况设计试验方案 以病名为主治的新药：急支（抗感染、抗炎、镇咳 祛痰、解热）。 以中医证名为主治的新药：脾虚证（胃肠功能试验、 抗应激试验、免疫功能测定）。 缺乏适当模型的新药：精神病、梅核气、银屑病。
新药制剂研究的药理毒理技术要求
申报资料的基本要求
主要试验要求-主要药效问题
存在问题
• • • • • •
未考虑剂型的特殊要求，给药方式不当 未比较改变前、后的不同和特点 对照组设置不合理，如特殊溶媒 剂量组设置较少，反映不出量效关系 观察时间未考虑时效关系 阳性药未显示应有作用
• 数据未进行统计学处理 • 结果缺乏分析、讨论和专业人员的评价
学
主要试验要求-药代动力
结果与分析
• 详述方法学
• 描述PK和/或生物利用度/等效性等结果 • 对数据进行分析，对新剂型特点进行描述 • 对矛盾结果进行分析 • 结合临床得出专业性结论 • 对临床给药方案设计提出建议
申报资料的基本要求
主要试验要求-药代动力学问题
存在的问题
• 动物选择不当 • 生物样品保存、分析方法交待不清 • 分析方法的灵敏度和专一性不够 • 取样点的设计未兼顾吸收 、分布，平衡和消 除相给药途径 • 试验剂量设置不妥 • 研究内容考虑不全
概述
一、 概述
新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究
概述
• 新药制剂（改变剂型） 研究涉及范围
• 新药剂型研究的目的
新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究
概述：涉及范围
• 新药制剂研究涉及范围
新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究
概述 ：涉及范
围
新药制剂研究涉及范围
药物以制剂的形式用于临床 需要制备成相应的剂型
制剂的安全、有效与剂型研究密切相关 所有的新药均涉及制剂 本内容侧重改变剂型的新药
新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究
概述 Байду номын сангаас涉及范围
与新药剂型有关的化学药品分类
新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究
新药开发中的药理学和毒理学研究
新药开发中的药理学和毒理学研究在药物研发领域，药理学和毒理学研究是不可或缺的环节。
药理学主要研究药物在人体内的作用机理，毒理学则主要研究化学物质对人体组织和器官的毒性效应。
药物的研发和推广过程中，药理学和毒理学研究的重要性不可低估。
一、药理学在新药研发中的重要性药物开发中的药理学研究主要包括以下方面：1、药物作用靶点：药理学研究可以帮助科学家确定药物作用靶点，进一步探究药物作用机理，从而指导新药设计和优化。
2、药动学：药动学研究主要研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，有助于了解药物的药代动力学特征，为剂量选择和用药方案提供科学依据。
3、药物相互作用：药物相互作用研究可以揭示药物之间的相互作用，为药物联合用药提供依据，提高治疗效果。
4、药物不良反应：药物不良反应是制约新药研发和使用的重要问题，药理学研究可以对药物不良反应的产生机制进行深入探究，为药物不良反应的防治提供依据。
药理学研究在新药研发中的重要性不言而喻。
药理学研究可以帮助研究人员全面了解药物的性质和作用机理，为药物研发提供科学依据，并且是药物临床试验的重要组成部分之一，可以在临床前阶段进行药物的筛选和评价。
二、毒理学在新药研发中的重要性毒理学研究是新药研发过程中的重要环节，主要包括以下方面：1、毒性评价：毒性评价是药物研发中的必要环节，毒理学研究可以全面了解药物对人体的毒性效应，识别不良反应，评价药物的安全性，为药物临床试验提供科学依据。
2、安全范围确定：毒性评价结果可以帮助科学家确定药物的安全范围，同时为药物的剂量选择和给药方案提供依据。
3、不良反应原因探究：毒理学研究可以探究药物不良反应产生的机制和原因，为药物设计和调整提供依据。
4、毒性预测：毒理学研究可以预测药物在人体内的毒性水平和潜在毒性，防止不安全的药物进入市场，造成人体的不良反应。
毒理学研究在新药研发中的重要性不言而喻。
只有对新药进行全面、严格的毒性评价，才能保证药物的安全性。
新药临床前药理毒理研究的主要内容
致癌性研究
总结词
致癌性研究旨在评估新药是否具有潜在的致 癌作用。
详细描述
致癌性研究采用动物模型，通过观察新药对 动物肿瘤发生率的影响，对新药的致癌性进 行评估。同时，还需要对新药的化学结构、 代谢产物以及致癌机制等方面进行研究和分 析。
04
CATALOGUE
安全药理学研究
心血管系统安全性评价
要点一
详细描述
生殖系统安全性评价旨在评估新药对生殖系统的潜在 影响。通过观察新药对性激素水平、生殖器官形态和 功能等指标的影响，可以初步判断新药是否可能引发 生殖系统的不良反应。这些数据有助于为临床试验提 供安全依据，保护受试者的生殖健康。
05
CATALOGUE
临床前综合评价与新药申报
数据汇总与分析
汇总药理、毒理、药效学等数据
新药临床前药理毒理研究 的主要内容
汇报人：
202X-01-06
CATALOGUE
目 录
• 药效学研究 • 药代动力学研究 • 毒理学研究 • 安全药理学研究 • 临床前综合评价与新药申报
01
CATALOGUE
药效学研究
药物作用机制研究
01
药物作用靶点
确定新药的作用靶点，了解药物 如何与靶点相互作用，从而发挥 治疗作用。
急性毒性研究
总结词
急性毒性研究旨在评估新药在单次给 药后短期内对生物体的毒性作用。
详细描述
急性毒性研究通常采用动物模型，通 过观察给药后动物的行为、生理指标 、生化指标以及组织病理学变化，对 新药的毒性进行初步评估。
长期毒性研究
总结词
长期毒性研究旨在评估新药在多次给药 后对生物体的长期毒性作用。
详细描述
神经系统安全性评价是新药临床前药理毒理 研究的重要组成部分。通过观察新药对行为 、认知、运动等功能的影响，可以初步判断 新药对神经系统的潜在风险。这些数据有助 于预测新药在临床试验中可能引发的神经系
新药临床前药理毒理研究的主要内容
三、药理毒理研究资料
16、药理毒理研究资料综述； 17、主要药效学试验资料及文献资料； 18、一般药理研究的试验资料及文献资料； 19、急性毒性试验资料及文献资料； 20、长期毒性试验资料及文献资料； 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和 局部（血管、皮肤、
粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给 药相关的特殊安全性
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
2020/3/2
12
长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
脏器系数：12项 组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
2020/3/2
15
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变
过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性
二、药学研究资料
7、药学研究资料综述； 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处 方及工艺的研料及文献资料； 10、质量研究工作的试验资料及文献资料； 11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对 照品； 12、样品的检验报告书； 13、辅料的来源及质量标准； 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料； 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质 量标准；
新药药理毒理研究要点与申报要求王念
新药研究相关新政
新注册分类1、2的药品，按照《药品注册管理 办法》新药的程序申报；新注册分类3、4的药 品，按照《药品注册管理办法》仿制药的程序 申报；新注册分类5的药品，按照《药品注册 管理办法》进口药品的程序申报。 申请人按照《药物研发与药品审评技术要求》 开展化学药品的药物研发工作，根据化学药品 新注册分类及《化学药品新注册分类申报资料 要求》（附件）提交申报资料。
急毒试验研究
限度试验：针对毒性较小的药物，OECD和 FDA推荐的方法之一，最大特点是节省实验动 物，是最多用5只动物进行的序列试验，试验 剂量为2000mg/kg，特殊情况下也可使用 5000mg/kg. 近似致死量试验：大动物比如犬和猴常用此法， 剂量按照50%递增，设计多个剂量，每个剂量 给予一只动物，间隔剂量给药，测出最低致死 剂量和最高非致死剂量，用二者之间剂量给一 只动物，求出近似致死剂量范围。
狭义的单次给药毒性研究（Single dose toxicity study）是考察单次给予受试物后 所产生的急性毒性反应。本指导原则所指 为广义的单次给药毒性研究，可采用单次 或24小时内多次给药的方式获得药物急性 毒性信息。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学 药物。
药物单次给药毒性研究技术指导原则
药代动力学
研究内容 1、药代动力学的数学模型。 2、主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线 下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高 血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、 半衰期（t1/2）等。 3、药物体内吸收、分布、代谢和排泄特征。 4、蛋白结合或药物的相互影响。 5、口服制剂生物利用度研究。
新药研究相关新政
CDE机构改革正式成立了药理毒理学部， 体现出药理毒理专业在新药技术评价中的 重要性，对于建立良好的审评制度、科学 的审评模式和合理的新药风险控制机制都 具有重要意义。 在非临床有效性方面，难以用统一的指导 原则涵盖某一适应症的大多数受试物的有 效性研究，根据国际惯例，在有效性方面 不应建立过多的技术指南而限制药物创新。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
药理-药代动力学
药代动力学研究内容
• 药代动力学的数学模型 • 主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面 积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度 （Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、 表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除 速度（Ke）等 • 药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征 • 蛋白结合或药物的相互影响 • 口服制剂 - 生物利用度研究
指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大 剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相 关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂 量 动物：小鼠、大鼠、犬等 动物数：小动物20只；大动物4只 雌、雄各半。试验前动物应注意禁食 给药途径：临床给药途径 观察14天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理 检查
毒理研究- 长毒
试验方案设计- 基本原则
• 通常长毒始于主要药效、安全药理、单次给药 毒性、初步药代动力学（如果已经可获得）等 试验之后 • 有些药物侧重比较毒理学的研究，如新的剂型、 改变酸根或碱基、改变给药途径等。
毒理研究- 长毒
试验方案设计- 试验动物
动物的种类 常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般2种以上，雌雄各半。 生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊） l 动物的年龄与数量 大鼠试验3月内：6-8周龄； >3月：5-6周龄 犬：一般选用性成熟的，6-10月 ；猴：3.5-4.5年 根据试验周期长短确定每组动物数。 原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求； 大动物的数应满足毒理学评价要求； 一般大鼠为10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各 3只； 毒性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。
药理-主要药效
试验方案
观察指标：针对特点、定量或半定量指标 观察时间：能反映发挥药效的基本过程 试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒 试验结果：实测数据 、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析 参考文献：原文、译文
药理- 一般药理
一般药理基本要求
目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统， 根据药物特点增加有关系统的观察 技术要求：基本同药效研究 剂量设置：参考主要药效剂量 ，一般2-3个剂量 给药途径：拟临床途径或在体研究 动物：尽量使用清醒动物
药理-药代动力学
动物药代动力学研究的目的
了解药物在体内的代谢和转运过程 了解不同种属动物之间的差异 解释药效和毒性作用 为毒性试验的设计与结果分析提供依据 为临床研究设计提供参数 评价有效、安全的重要组成部分之一
药理-药代动力学
药代动力学涉及的新药范围
• 创新药 • 新制剂（速、缓、控释制剂） • 改变途径的制剂（可能明显影 响安全性和有效性） • 改酸根或碱基
毒理研究- 长毒
试验方案设计- 给药方案
• 给药剂量 一般3个给药剂量组 高剂量 - 动物应出现毒性和个别死亡（<20%） 低剂量 - 等于或略高于有效剂量 ，无毒性 中剂量 - 介于以上两者之间 ，轻微毒性 或者按急毒结果： LD50法 (1/10, 1/50, 1/100) MTD法 (1, 1/3, 1/10)
毒理研究- 长毒
试验方案设计- 给药方案
• 对照组的设置 - 通常给药组和对照组的动物数应基本相等 - 对照组可根据试验方案的具体要求和研究目的设立 阴性对照组、溶媒对照组 • 观察指标 全面、针对特点 一般体征、饮食、体重变化；血尿常规、血液及血液 生化指标、心电图，脏器/体重系数、重要组织器官的 肉眼和病理组织学观察、死亡情况。应记录毒性症状 出现、减轻或消失的时间。体重和进食量每周测1-2次。 周期>3月的，1/3动物检查中期主要指标； 如发现异常可适当增加检查次数。
毒理研究- 急毒
LD50试验
指动物单次给药后引起50％动物死亡的剂量。 LD50值的意义是：LD50越小表示药物的急性毒性越大。 动物：小鼠、大鼠等 动物与分组：一般5组；每组10只 雌、雄各半。试验前禁食 给药途径：临床给药途径 观察14天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查
毒理研究- 急毒 最大耐受量试验（MTD）
• 药理与毒理
药理通常先于毒理研究 毒理试验设计必须依据药效剂量
二、 技术要求
• 药理试验设计要点 • 毒理试验设计要点
药理试验设计要点
非临床药理学研究涉及的内容
• 主要药效学（含作用机制） • 一般（安全）药理学 • 药代动力学
药理-主要药效
受试药物 来源：原料、制剂、批号 配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存 试验动物
毒理研究- 急毒
最大给药量试验 该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究 指药物以最高浓度和最大容积的给药，剂量可能并未达到 最大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。 具体要求可参照最大耐受量试验。 限量试验
低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg 动物数一般 ≥ 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4－6小时， 观察14天，如无死亡，则无必要进行更高剂量 如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量
• 药理毒理与其它研究的关系
药理毒理与药学 建立在药学研究的基础上 药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等
• 药理毒理与其它研究的关系
药理毒理与临床 药理毒理研究必须了解拟临床用药情况 为临床研究提供必不可少的依据 可依临床需要，随时配合进行研究 评价新药的安全、有效最终在临床
药代动力学
有效或高于有效 加）
转化、排泄
其它药理作用
量效关系
体内变化规律
发现新用途
毒理研究参考
时效关系
作用机理 毒理研究参考 （组方的必要性）
优选给药方案
临床合理用药 药理毒理研究 （指导与参考）
毒理学
全身用药毒性 局部用药毒性
----------------------------------------------------------
基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件 动物情况：体重、性别、数量、 实验环境：饲养和居住条件、温度、光线 试验仪器
基本情况：仪器设备和试剂来源、批号
药理-主要药效
试验方案
动物模型：选择依据 给药途径：拟临床途径 给药时间：反映最佳疗效 给药体积：根据不同动物的限量要求 剂量设计： 体内：3个剂量 - 量效关系（最小有效剂量 或者ED50倍数递增） 体外：> 5个剂量 - 量效曲线
毒理研究- 急毒
急性（单次给药）毒性
毒理研究- 急毒
• 目的意义 – 了解新药急性毒性强度 – 计算新药相对毒性参数 – 为临床毒副反应监护提供参考依据 – 为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试 验选择剂量提供依据 – 其它方面
毒理研究- 急毒 • 动物
• 啮齿类----小鼠或大鼠 非啮齿类----犬或其它 • 一类药至少必须用二种动物(啮齿类及非啮齿类 各一种, 其中非啮齿类宜用Beagle犬); 其它类酌 情用二种动物 • 小鼠18-22g, 同次体重相差不超过4g; 大鼠120150g, 同次体重不超过20g; 犬用成年犬 • ♀♂各半
药理- 一般药理
ICH指南
可考虑免做安全性药理研究的 • 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科 （全身分布很少） • 细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人 • 生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评 价安全性药理学终点往往作为毒理学或/和药 效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型 的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性 受体结合的靶点应考虑做。
毒理- 生殖毒性
生殖毒性试验
• 评价药物对哺乳动物生殖的影响，推测对人可能的生殖毒性 • 研究分为三段 I段（一般生殖毒性）：是评价对成年动物生育力和早期胚胎发 育影响，评价药物对配子成熟，交配行为、受孕、胚胎着床前和 着床的影响 II段（致畸敏感期毒性）：即妊娠动物在胚胎器官形成期给药， 评价药物对亲体、胚胎、胎仔发育影响 III段（围产期毒性）：在妊娠动物分娩前后给药，评价胎仔出生 前后的发育和孕鼠从妊娠后期至断奶期间给药对妊娠、分娩、哺 乳、胚胎、胎仔发育的影响。 • 根据临床用药次数、适应证和拟用人群决定是否进行该试验 • 创新药，一般可在申报临床研究前先提供II段试验 • 对于可能只给一次或终身一次（如诊断或外科手术）的药，重复 给药研究也许是不必要的。在较高剂量下，缩短处理期似乎更合 适。
毒理- 致突变 致突变（遗传毒性）
• 目前建立的遗传毒性试验是研究机体遗传物质受外源 性化学物质或其它环境因素作用时对有机体产生的遗 传毒性作用。 • 遗传毒性试验包括体外和体内检测系统。两者应结合 进行研究。 • 体外检测系统包括细菌回复突变、微核试验、哺乳动 物细胞染色体畸变等；体内试验包括骨髓微核试验、 显性致死试验等。 • 一类药需要提供实验资料
新药研发的药理 毒理研究操作要点
广州蓝韵医药研究有限公司 研发部
• 概述 • 申报资料的基本要求（化药）
一、概述
〖 新药评价的核心 〗
安全 ↑ 有效 ↑ 质量可控 ↑
毒 理 学 （临床安全性）
药 理 学 （临床药理学）
药
学
药理学
一般/安全药理学
主要药效学
是否有效 为何有效
毒理试验
毒理试验设计要点
毒理研究
毒理研究范围
急性（单次给药）毒性 长期（重复给药）毒性 致突变（遗传毒性） 生殖毒性 致癌性 其它毒性（ 过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、
药物依赖性等试验）
毒理研究-共性问题
受试药物
化学药品：原料、制剂 生物制品：制剂 中药：原料、制剂、浸膏
试验动物
动物同药效试验 啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。 理由充分，一种相关动物
毒理- 致癌性
致癌试验
• • 检测受试药物对动物的潜在致瘤性 药物是否进行该试验应在获得一定的相关信息后才能确定 人群最长用药的时间及遗传毒理学、重复给药毒性等相关结果 重复给药毒性试验可能显示受试药物具有免疫抑制特性、激素活性或 考虑对人类是一种危险因子时，都应慎重考虑进行有关的致癌试验。 如：- 药物拟用于非肿瘤病人的辅助治疗或非癌症疾病的重复给药使用 - 临床连续给药时间大于6个月应进行该试验 - 治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物 - 有明确遗传毒性的化合物； - 其构效关系提示有潜在的致癌性的药物 - 在连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变的证据 - 重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变 - 较长时间接触的药物，如缓慢释放药物也应考虑进行该试验 - 内源性肽类、蛋白质是否需要进行该研究需作特殊考虑 - 超生理水平