第八章+塞来克西的生产工艺原理

三、塞来克西的制备
1. 工艺原理
2. 工艺过程
等摩尔的1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮（8-3 ）与对胺磺酰苯肼盐酸盐（8-4）混合后，加入乙醇、甲基 叔丁基醚（MTBE）、甲醇和等摩尔的4mol/L盐酸。将混
合物加热回流3 小时。HPLC 检测反应终点。然后冷却， 减压浓缩，滴加水使产物结晶析出。室温静置1 小时后， 过滤，先后用60％乙醇和水洗涤滤饼，45℃真空干燥得产 品塞来克西（8-1）。白色粉末，熔点157-163℃，收率76.4 ％。含量（HPLC）99.1％。异构体含量为0.57％。
O C H3C
C H2
O C
CF3
(8-3)
2. 工艺过程 氩气保护下，将（8-5）溶于甲醇中并加入25％的甲醇 钠甲醇溶液。将混合物搅拌5 分钟，加入（8-6）。回流24 小时后，将混合物冷至室温并浓缩。加入100mL10％盐酸 并将混合物用乙酸乙酯萃取四次，萃取液用无水硫酸镁干 燥，过滤并浓缩，得棕色油状物，收率94％。产物无需进 一步纯化，可直接投入下一步反应。 3. 反应条件及影响因素 （8-5）的α-氢活性较小，在甲醇钠作用下缩合效果较 好。甲醇钠与（8-5）的摩尔比应为1：1.1 左右；反应在无 水条件下进行。
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第八章 塞来克西的 生产工艺原理
第一节
H2N O O S 1 2 N N 3 5 H3C 4
概述
CF3
商品名：塞来克西（celecoxib），西乐葆（Celebrex），塞来昔布 化学名称：4-[3-(三氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺， 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide 美国Searle公司研制开发，于1999年1月在美国首次上市的第一个II型 环氧化酶（COX-2）抑制剂
O S O
(8-4) N NH2 H HCl
EtOH, reflux, 24h
N N
CF3
H3C (8-1)
yield=48.3%
2. 酸性条件下环合
yield=76.4%
MTBE 甲基叔丁基醚
99.1% (HPLC)
0.57% (HPLC)
（二） 酰胺类溶剂
1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮（8-3）与对胺磺 酰苯肼盐酸盐（8-4）在酰胺类极性非质子溶剂中，在 6~12 mol/L盐酸催化下，环合生成塞来克西（8-1）与酰胺
1. 工艺原理 对甲基苯乙酮（8-5）在甲醇钠作用生成α-碳负离子，后 者对三氟乙酸乙酯（8-6）的酯基进行亲核加成－消除，得到 1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮（8-3）。
Claisen(克莱森)缩合反应
1) H3C O C CH3 + O C OCH3 H3C CH2 + CH3OH
第四节 原辅材料的制备、综合利用与“三废”处理
一、 三氟乙酸乙酯（8-6）的制备 1. 工艺原理 三氟乙酸与过量的无水乙醇在浓硫酸催化下酯化，生成 三氟乙酸乙酯（8-6）。 2. 工艺过程 将三氟乙酸冷却，在搅拌下加入无水乙醇，反应放热。 待放热停止后，慢慢加入浓硫酸催化。加热回流0.5 小时后 进行分馏，收集62-64℃馏分。得到（8-6），收率94％。 3. 反应条件及影响因素 三氟乙酸的酯化属于平衡反应，使用过量的反应物乙醇 可使平衡向生成（8-6）方向移动。浓硫酸催化剂可缩短反 应进程，同时可去除反应生成的水，使反应平衡向右移动。
本品为浅黄色结晶，无臭，味苦，不溶于水，难溶于乙醇，溶于乙 醚、乙酸乙酯及丙酮等有机溶剂，熔点范围160.5～162.3℃。用于
治疗骨关节炎和类风湿性关节炎等炎症性疾病。由于本品对II型环
氧化酶（COX-2）的选择性抑制作用，几乎不作用I型环氧化酶（ COX-1），IC50分别为0.040μmol/L和15.0μmol/L，因而避免了传统
一、对甲苯乙酮的制备
（一）醋酐为酰化剂制备对甲基苯乙酮（8-5） 1. 工艺原理
2. 工艺过程
将干燥的甲苯和粉状无水三氯化铝加入反应瓶内，搅 拌下滴加乙酸酐，温度逐渐升至90℃，反应放出大量氯化
氢气体。反应至不再产生氯化氢气体，冷至室温，将反应
液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中，搅拌至铝盐全部溶解为 止。分出甲苯层，水洗，用10％氢氧化钠溶液洗涤至碱性 ，再用水洗。经无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏，收集9394℃/930Pa(7mmHg)馏分，得对甲基苯乙酮（8-5），收 率86％。
得含1 分子DMAC的塞来克西（8-1）结晶，然后在异丙醇中加热 至50℃，加水于室温反应2 小时，所得结晶在45℃干燥96 小时得 塞来克西（8-1）。收率为89.6％。
2. 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮为溶剂
（ 8-3 ）与（ 8-4 ）在1,3- 二甲基-3,4,5,6- 四氢-2(1H)-嘧啶 酮（DMPU）中，6 mol/L盐酸催化下，室温搅拌16 小时， HPLC 检测异构体（8-8）的含量只有0.16％。含1 分子
一、1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的合成
O H3 C CH3 (CH3CO)2O/AlCl3 or CH3COCl/AlCl3 H3 C (8-5) O CH3 F3C O O O (8-7) CF3 H3 C (8-3) CF3 O O CF3
1. 对甲基苯乙酮（8-5）与三氟乙酸乙酯（8-6）缩合的路线。 对甲基苯乙酮（8-5）在甲醇钠作用下与三氟乙酸乙酯（8-6）缩合 得1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮（8-3），收率为94 ％。该路 线原料价廉易得，总收率高。 2. 对甲基苯乙酮（8-5）与三氟乙酸-β-三氟乙酯（8-7）缩合的路线 在六甲基二硅叠氮锂（LHMDS）作用下，对甲苯乙酮（8-5）与三 氟乙酸-β-三氟乙酯（8-7）在四氢呋喃中缩合得（8-3）。收率为86 ％。 该法所用试剂昂贵，收率也低于三氟乙酸乙酯（8-6）路线。
二、塞来克西（8-1）的合成
H2N O O CF3 H3C (8-3) (8-4) + H2N O N NH2 H HCl H3C (8-1) O S O N N CF3 O S
按使用溶剂的不同分类： （一）乙醇为环合溶剂 （二）酰胺类溶剂 中性条件 酸性条件 NMP
DMAC DMPU
（一）乙醇为环合溶剂 1. 中性条件下环合
花生四烯酸
环氧合酶
前列环素 合成酶 (血管内皮)
抑 制
前列腺素 合成酶
PGH2
LT 白三烯
收缩支气管 白细胞趋化 诱发炎症 参与过敏反应
PGI2
抑制血小 板凝集 扩张血管
PGF2
收缩支气管 收缩血管 收缩子宫
Baidu Nhomakorabea
PGE2
舒张支气管 扩张血管 收缩子宫 诱发炎症 保护胃黏膜
TXA2
促进血小 板聚集 收缩血管
（二）乙酰氯为酰化剂制备对甲基苯乙酮 1. 工艺原理
2. 工艺过程 将等摩尔的无水三氯化铝与乙酰氯在加热情况下静置 使之结合，再向其中滴入溶于二硫化碳的甲苯。收率65％
（按乙酰氯计算）。
3. 反应条件及影响因素 乙酰氯极易吸湿分解形成乙酸，故严格控制无水条件 是反应成功的关键。
二、1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的制备
其它昔布类药物
H3C O
O S
H3C
N
H N O O
O S CH3 O
O H3C
N
艾瑞昔布(Imrecoxib)
帕瑞昔布( Parecoxib)
第二节 合成路线及其选择
H2N O O CF3 H3C (8-3) (8-4) + H2N O N NH2 H HCl O S O
O S N N
CF3
H3C (8-1)
3. 反应条件及影响因素
(1) 甲苯的Friedel-Crafts 乙酰化可在对位，也可以发生在邻 位。由于邻位的位阻效应，乙酰化优先发生在对位。如果反 应温度过高，会增加邻位乙酰化副产物的生成。 (2) 催化剂的作用在于增强乙酰基碳原子的正电性，提高其
亲电能力。Lewis酸的催化能力强于质子酸。常选AlCl3、 BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸为催化剂。其中AlCl3因价廉 易得和能溶于有机溶剂而备受青睐。 (3) Friedel-Crafts 酰化反应常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、 石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等。其中硝基苯与三氯化铝可 形成复合物，反应呈均相，应用较广。甲苯乙酰化反应中， 过量甲苯兼作溶剂。
副作用的问题：
H3C O O O (8-2) O S
Merck公司的罗非克西（Rofecoxib，8-2），又名罗非昔布，万络。 2004年9月30日，罗非昔布因在临床试验中发现心血管风险显著增加而 在全球被召回，可能导致全球6万人死亡，市值损失超过250亿美元。 美国FDA专家咨询委员会于2005年2月16到18日举行了专家公开听证会 ，对所有现有数据资料进行全面回顾性审查，进行讨论分析，以评估 患者用于治疗关节炎和关节疼痛药物的益处及风险。国食品药品管理 局顾问委员会的32名权威专家投票表决，以31赞成、仅1票反对的压倒 性优势对西乐葆的继续使用作出肯定。西乐葆仍然是骨关节炎、类风 湿关节炎治疗的重要选择。
DMPU 的塞来克西结晶收率为83％。
3. 1-甲基-2-吡咯烷酮为溶剂
1-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）作溶剂，6mol/L盐酸催化下，
（8-3）与（8-4）室温环合反应16 小时，得含1 分子结晶
NMP 的塞来克西，收率为85％，HPLC 测的异构体（8-8） 含量只有0.03％。
第三节 生产工艺原理及其过程
3. 反应条件及影响因素
（8-3）与（8-4）环合生成塞来克西（8-1）的反应需 稀酸催化。（8-3）结构中与三氟甲基相连的3 位羰基的亲
电活性大于与苯基相连的1 位羰基，稀酸催化剂优先使3
位羰基活化，降低了活化能，缩短了反应历程，同时提高 了反应区域选择性，生成更多的（8-1），而异构体（8-8 ）生成量很少。推测（8-8）的生成途径如下。
非甾体抗炎药（Nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）
如阿司匹林、萘普生、布洛芬等由于对COX-1 的抑制作用因而引 起胃肠道副作用。本品被FDA以特快程序批准上市，1999年12 月
本品用于家族性结肠息肉的追加适应症获得通过，使销售额进一步
上升。
COX-1 和 COX-2的特性比较
类溶剂的1：1 共结晶物，然后在异丙醇及水中除去结晶
溶剂得塞来克西（8-1）。按溶剂不同又有3种方法：
Why!!!
磺酰胺的氮上有两个氢，因受磺酰基影响，具有 弱酸性，可以溶于碱成盐。
δδ＋
O δ- H δ＋ S N O H
pKa ~10
1. N, N-二甲基乙酰胺为溶剂
（8-3）与（8-4）在N, N-二甲基乙酰胺（DMAC）中，12mol/L 盐酸催化下室温反应24 小时，加水后于30℃以下继续反应20 小时
O 2) F3C C OC2H5
+ H3C
O C
CH2 H3C
O C
O C C OC2H5 H2 CF3
3) H3C
O C
O C C OC2H5 H2 CF3
O C H3C
C H2
O C
CF3
+
OCH3
4) H3C
O C
C H2
O C
CF3
+
O C OCH3 H3C
C H H
O C
CF3
+
CH3OH
COX-1 生成 COX-2
结构型 固有的，存在于 正常组织中 稳定细胞功能， 保护细胞 不良反应
诱导型 诱导产生，存在 于受损伤的组织中 具有强的致炎、 致痛作用 治疗作用
功能 抑制
PG的生物活性及 其代谢的调节
膜磷脂
磷脂酶A2 抑 制
甾体 抗炎药 非甾体 抗炎药
血栓素 合成酶 (血小板)
脂氧酶
H2N O O CF3 H3C (8-3) (8-4) + H2N O S O N NH2 H O EtOH, relux, 24h HCl Ar保护 N N CF3 O S
H3C (8-1)
yield=46%
H2N O CH3 H3C (8-5) + H3C O O CH3OH, Na CF3 H3C (8-3) H2N O O S O O CF3