药物基因组学与个体化给药

药物基因组学与个体化给药
一、药物的疗效与不良反应因人而异
众所周知，不同患者对药物的疗效与不良反应不一样。

研究表明，以选择性环氧化酶-2抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为80%，抗抑郁药的有效率为62%，抗哮喘药和抗心律失常药的有效率分别为60%，抗糖尿病药的有效率为57%，抗急性偏头痛药的有效率为52%，预防偏头痛药的有效率为50%，抗HCV药的有效率为47%，抗尿失禁药的有效率为40%，抗阿茨海默症药的有效率仅为30%，而抗肿瘤药的有效率更低，仅为25%；同时，各种药物不良反应的发生率也相差很大，有的人仅仅接触极微量青霉素即发生过敏反应性休克，有的甚至死亡，而更多的人则无不良反应。

此外，更多的现象是同一剂量，有些人表现为无效，有的人甚至中毒。

反之，如欲达有效治疗作用，不同人群服用华法林的剂量可相差20倍！
而接受同一剂量时的血药浓度则可相差30~50倍！
[1]众所周知，有许多因素可以影响到患者对药物的反应。

内在因素诸如年龄、性别、种族/民族、心理状态、疾病、脏器功能不全以及其他生理学变化，如妊娠、哺乳等；外源性因素如吸烟、饮食、并用药物等亦可。

此外，由基因编码的各种药物代谢酶、转运体、受体、离子通道等的多态变异性与其他因素如并用药物或疾病状态间的相互作用，均可显著影响到
个体患者用药后的利/弊比。

如Phillips等[2]，早在2001年就对1995~2000年发表的18个
药物不良反应的研究和1997年1月至2000年8月发表的22个药物不良反应与药物代谢酶等位基因变异间关系的研究，进行了系统评价。

发现在美国临床应用最多的、分属19个系统、55个类别的200个药物中，发生不良反应最多的有27个药物，其中16个(59%)所致不良反应与至少一种药酶的基因变异相关；此外，还分析鉴定出22种药酶、约250个等位基因参与了上述药物不良反应。

可见，当应用基因组学的理论来处理上述问题时，即可实现真正意义的“量体裁衣”式的个体化给药，即予以“适当的患者，适当的药物，适当的剂量和适当的时间”，才能充分发挥药物的效应，减少不良反应及降低医疗费用。

换言之，基因组学是实现个体化给药的核心支柱。

二、药物基因组学(Pharmacogenomics,PGx)的概念 首先要弄清楚什么是基因组(Genome)？基因组系指生物体内全部DNA的集成，或基因彼此间的巧妙组合，即称为人体基因组。

那什么是药物基因组学呢？为加深理解其涵义，这里列举了多个诠释：美国FDA2006年10月25日发表的《药物基因组学的命名》，对PGx的定义
是“研究DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学”[3]。

较为简单的定义是“研究一个
大的基因集成，乃至整个基因组的变异与药物作用不定之间的相关性”，或“药物(药理学)与基因组相结合的科学”，即称为药物基因组学；另也可以说是“基因功能学与分子药理学
有机结合的科学”[4]，
或是“以药物效应及安全性为目标，研究各种基因的突变与其相关性”。

更为具体的诠释药物基因组学是“研究完整基因，包括基因特性、基因表达及基因功能在药物效应个体差异中的作用”。

总而言之，就是从基因组水平出发，研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，其宗旨是因人而异用药，以求获得最佳疗效和最少不良反应。

它聚焦在多个基因的作用，强调个体化，因人制宜；而药物基因学(Pharmacogenetics，PGt)则是聚焦在单个基因。

它是药物基因组学的子集(subset)，其定义是“研究基因(DNA序列)
的变异或单个基因对个体间药物反应差异的科学”[3]，经典病例如极少数人因基因变异而缺
乏葡萄糖6磷酸脱氢酶，当服用抗疟药伯氨喹或蚕豆时即发生溶血性贫血。

因实际工作中常
将PGx与PGt交替使用,故可将药物基因组学与药物基因学的缩写词同用为PGx [5]。

药物基因组学是确定个体遗传基因差异，对药物效应的影响，它是在人类基因组计划完
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成后衍生的一门新型科学，未来对实现个体化治疗有很大的助益。

如药物基因组学可为患者的选药决策提供更多信息，使之更好地进行靶向治疗、降低不良反应以及对疾病的早期干预成为可能，从而获得药物经济学的最佳效益/成本比。

更为可贵的是，制药企业应用PGx理论，使开发新药有了具体而又明确的方向，不仅可大大加快开发新药的速度，而且还可节约大量资金，如过去开发一个新药平均需时15年，耗资8亿8千万美金，但从2001年起，应用基因组学技术后，仅需时2年，耗资3亿美金即可[6]。

PGx为21世纪实现真正意义的个体化给药—从One size(or dose)fits all到Is this drug(dose)for you?打下了坚实的科学基础。

体内外许多因素可使基因表达变异或失活，直接影响到人体的生理病理，药物的药理或治疗效果，尤其使药物的代谢显示出巨大的个体差异，而检测和评价这些差异的最佳指标就是一系列生物标记物(Biomarke)。

基因组生物标记物的定义是；一种用于测定DNA或RNA特征以显示正常生理过程，病理过程，及/或对治疗或其他干预反应的指示物[3，7]，如以CYP450为代表的、众多的药物代谢酶(下简称药酶)，转运体(Transporters)，受体(Receptors)等。

目前已确证可作为生物标记物(Valid Biomarke)的有CYP3A4，2C9，2C19，2D6，NAT2(N-乙酰基转移酶2)，UGT1A1(尿核苷二磷酸葡萄糖苷酰转移酶)，TPMT(硫嘌呤甲基转移酶)等等；转运体如P-糖蛋白(P-glycoprotein ，P-gp)，有机阴离子转运体(Organic anion transporter ，OAT)，有机阴离子转运多肽(Organic anion transporting polypeptide，OATP) ，有机阳离子转运体(Organic cation transporter，OCT) ，多药耐药辅助蛋白(Multidrug resistance-associated proteins，MRP)，乳腺癌耐药蛋白(Breast cancer resistant protein，BCRP) ；离子通道如钠通道以及受体中的β-肾上腺素能受体，血管紧张素Ⅱ受体，5-HT2A受体，人体白细胞抗原(HLA)等等。

它们的变异均会直接显著影响到药物的药效学/药动学。

为此，FDA要求企业在涉及上述药品的说明书中加以阐述或要求检测相关标记物[8]。

三、药物代谢机制与基因多态性 1.药物代谢机制 所有进入机体的药物均主要在肝脏(次为小肠)经过Ⅰ相反应(氧化还原、水解反应)和/或Ⅱ相反应(结合反应)代谢降解。

Ⅰ相反应的形式有多种，包括脂肪酸化合物氧化，芳香族化合物羟化，磺氧化，N-氧化或N-羟化，N/O/S-去烷基化，去卤素化以及氧化或还原。

Ⅰ相
反应的结果分别为代谢物失活；代谢物与母体等效，如氟伏沙明→去甲氟伏沙明；代谢物增效，如氯沙坦→E-3174；代谢物毒性增加，如对乙酰氨基酚→N-乙酰基苯醌亚胺(NAPQI)；以及前体药物转变为活性型，如可待因→吗啡。

Ⅱ相反应的结果，主要是将非极性代谢物与甲基、乙酰基、磺基、葡萄糖醛酸以及谷胱甘肽等结合后，转变为极性代谢物而易从肾脏排泄。

大多数药物是先经Ⅰ相反应再经Ⅱ相反应后消除，少数药物只经过Ⅰ相反应或Ⅱ相反应
后消除[9]。

最终由非极性化合物转变为极性化合物排出体外。

参与Ⅰ相反应最重要的酶是细胞色素氧化酶(CYP450)，这是一个超家族药酶，迄今已知人体有57个家族，17个亚族，约221种酶。

其他还有环氧化酶、脂肪酶、水解酶、乙醇(醛)脱氢酶、氨基氧化酶等；Ⅱ相反应有N-乙酰基转移酶2(NAT2)、尿核苷二磷酸葡萄糖苷酰转移酶(UGT1A1)、硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)、甲基转移酶、磺基转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽转移酶等。

因CYP450酶系既多又重要，故常将其作为所有酶系的代表而简称为药酶。

2.药酶催化强度的比较
参与Ⅰ相和/或Ⅱ相反应的全部药酶，在肝脏的分布与其功能并非完全呈正相关，如按重量比，CYP 3A 4在肝脏中约占29%，在全部药酶中发挥其功能占了34%，即临床常用药的45%~60%均为其所代谢；而CYP 2D 6虽在肝脏中仅占1%，但在全部药酶中发挥作用占了14%，可见此酶极为重要，许多作用于神经系统和心血管系统的药物均为此酶所代谢。

此外，每种药中国执业药师协会w w w .c l p o n l i n e .c n
酶催化能力的变异程度也不尽相同，如最常见的CYP3A4在不同人群中，其代谢能力可相差20~90倍，CYP1A2可相差约40倍，CYP2E1仅相差20倍，而CYP2D6可相差高达>1000倍。

无可置疑，代谢能力越强的药酶，对代谢性药物相互作用的影响越大，临床后果也越严重。

3、等位基因(Alleles)的概念 已知每一段具有专一遗传性状和功能的DNA 称为基因。

一对染色体中两条染色单体上相同位置的DNA 片段，就是一对等位基因。

故等位基因可定义为“位于一对同源染色体的相同位置上，控制某一性状的、不同形态的基因”；或定义为“一对相同基因中的一个来自亲代基因的序列改变”(Alternate sequences of the same gene， 1 inherited from each parent.)。

为与原正常基因相区别，即在该基因左上角加一“*”号表示，如CYP2D6，其等位基因为CYP2D6*9。

一般而言，等位基因所编码表达的药酶，除少数功能正常外，绝大多数的功能均被减弱或缺失。

如在一个群体内，某些人的同源染色体的某个相同座位上的等位基因(因多次遗传拷贝或自我复制)超过2个以上，甚至有几十个基因时，就称为复等位基因(Multiple alleles)。

简言之，同一基因中的不同变异称为复等位基因。

迄今等位基因最多的是CYP2D6s，它有100多个，包括功能正常的CYP2D6*1、*2、*33、*35；功能降低的CYP2D6*9、*10、*17、*36、*41；功能增强的CYP2D6*1ⅹN、*2ⅹN、*35ⅹN，N= *1、*2、*33 、*41；(均为复等位基因)以及功能全无的CYP2D6*3 、* 4、 *5 、*6 、* 7、 *8、 *11 、*12 、*13、 *14 、*15 *、 *16、 *18、 *19 、*20 、*21 、*38、 *40、 * 42、 *43 、* 44等。

其次是CYP2C9，它有30多个等位基因。

4.何谓基因多态性 基因DNA 序列的变异可使其编码的药酶缺失，表达与活性的增加或降低。

药物基因组学的核心是药物反应(药酶)的遗传多态性，遗传多态性是药物基因组学的分子基础，即单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms， SNPs，念SniP)是药物基因组学的标志之一。

药物遗传多态性表现为药物代谢酶的多态性(当然还有许多候补基因如药物转运体、受体、离子通道以及作用靶位的多态性)，在个体之间的这种SNPs 差异大约是1%到0.1%，故只要单基因变异在人群中发生率>1%，即可称为遗传多态性。

它们的存在使变异等位基因之间有可能产生纯合子，杂合子等多种遗传多态性的形式：如由2个野生型(Wild-type，功能正常)或1个功能正常、1个部分正常的CYP2D6等位基因编码的“正常型”CYP450，前者可称为纯合子广泛(快)代谢型药酶(Homozygous extensive metabolizers; homozygous EM)，
后者称为杂合子快代谢型药酶，二者均可简称快代谢型，为正常人所具有，约占人群的75%~85%，这类人群在标准剂量时即有较好的反应；由1个野生型和1个变异型等位基因；或1个有活性、1个无活牲；或1个无活性，1个有部分活性的CYP2D6编码的CYPP450，功能稍欠完整或略有减弱，即为中间型代谢药酶(Intermediate metabolizers;IM)，又称杂合子代谢型药酶(Heterozygous metabolizers)，在人群中占30%~50%，这类人群在略低于平均标准剂量下，即可获最佳疗效，从临床意义看， 因IM 与EM 所致影响差别不大，故现在多将此合二为一；由2个变异型等位基因(Variant alleles，功能减弱或缺失)编码的“无活性或缺失的”CYP450，即称为纯合子慢代谢型药酶(Poor metabolizers;PM)；简称慢代谢型，约占人群的5%~10%。

这类人群因代谢受阻，药物易蓄积体内而中毒，故必须适当减量。

如由至少3个或更多、甚至几十个功能正常的野生型等位基因，通过一次复制或多次复制而成的基因，当然其所编码的CYP450功能极强，故称为超速代谢型药酶（Ultrarapid metabolizers， UM)，简称超快代谢型，在人群中占5%~10%。

这类人群如仍给予标准剂量，则不能获得应有的效果，必须适当增加剂量。

在PM 中，CYP2D6约占10%，2C9约占4%，2C19约占3%~21%;在IM 中，CYP2D6约占35%，2C9约占38%，2C19约占24%~36%;在EM 中，CYP2D6约占48%，2C9约占58%，2C19约占79%~97%；在UM 中CYP2D6约占7%，2C9与2C19暂无资料。

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图1. 基因多态性对剂量效应的影响 A： PM B：IM C：EM D：UM 图1所示，不同人群因药酶的多态性不同，即使在同一标准治疗剂量下，也会出现显著不同的效果，对于EM 和IM 者而言，其血药浓度无疑是在正常治疗范围内;然对PM 者而言，已经达到中毒范围，而对于UM 者而言，则仍处于无效范围内。

由此可见，临床实施个体化给药所关注的对象，主要是那些PM 或UM 的患者。

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图2. 不同基因多态性对新型抗抑郁药给予剂量的影响
图2所示，临床常用的新型抗抑郁药，即5羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)在不同人群中应给剂量是完全不同的，以帕罗西汀为例，PM 与UM 患者的剂量相差52%，足见个体化给药的重要性。

四、药酶的诱导剂与抑制剂
1.药酶诱导剂
可诱导药酶数量或质量提高,活性增强,从而使其它药物或本身代谢加速，导致药效减弱的药物，称为药酶诱导剂；此反应称为酶促作用。

酶促作用的特点是过程缓慢、复杂，难以预测;
2.药酶抑制剂
可抑制或减弱药酶活性,从而减慢并用药物的代谢、导致药效增强或不良反应增多的药物，称为药酶抑制剂；此反应称为酶抑作用。

酶抑作用特点是立竿见影,过程迅速、简单,较易预测和防止。

3.药酶代谢的特点
一种药物可以是一种药酶的底物，也可以是多种药酶的底物；一种药酶可以代谢多种药物；一种药物既可以是某一药酶的底物，也可以是该药酶的诱导剂，如利福平、乙醇等。

有些还可发生自身诱导(Autoinduction)而加快代谢，易发生耐受性，需增加剂量；反之，一种药物既可以是某一药酶的底物，也可以是该药酶的抑制剂，有些还可发生自身抑制(Autoinhibition)从而发生非线性动力学特点,最常见的是帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明及红霉素，需减少剂量；值得强调的是，不论是自身诱导还是自身抑制,都是药物的代谢物所起作用而不是其母体，例如帕罗西汀是CYP2D6的底物，去甲帕罗西汀则是CYP2D6的诱导剂。

红霉素是CYP3A4的底物，而去甲红霉素则是CYP3A4的抑制剂。

此外，个别药物可以是某药酶的抑制剂，但却不是该药酶的底物，如奎尼丁，是一重要的CYP2D6的抑制剂,但却是CYP3A4的底物。

4.临床常见CYP450的底物、抑制剂和诱导剂
表1 临床有意义的CYP450及其底物,抑制剂和诱导剂 CYP 底 物 抑制剂 诱导剂 1A2 茶碱、咖啡因、氯氮平 胺碘酮、西咪替丁、环丙沙星、
氟伏沙明、美西律、普罗帕酮、齐留通、阿昔洛韦、法莫替丁、诺氟沙星、维拉帕米
卡马西平、苯巴比妥
利福平、吸烟
2C9 卡维地洛、塞来昔布、格列吡
嗪、华法林、布洛芬、厄贝沙
坦、氯沙坦 胺碘酮、氟康唑、氧雄龙、氟西汀、磺吡酮、甲硝唑、利妥那韦、复方新诺明 卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平
2C19 奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉
唑、埃索拉唑、苯巴比妥、苯
妥英钠
奥美拉唑、氟伏沙明、利妥那韦、异烟肼 卡马西平、苯妥英钠、利福平 2D6 阿咪替林、卡维地洛、可待因、
多萘哌齐、氟哌啶醇、美托洛
尔、帕罗西汀、氟西汀、阿托
莫西汀、曲马多、利培酮、右
美沙芬
氟西汀、帕罗西汀、胺碘酮、西咪替丁、苯海拉明、奎尼丁、杜洛西汀、利妥那韦、特比奈芬、舍曲林 地塞米松、利福平
3A4/3A5 阿普唑仑、氨氯地平、左氨氯红霉素、克拉霉素、地尔硫卓、卡马西平、苯巴比妥、中国执业药师协会w w w .c l p o n l i n e .c n
地平、阿托伐他丁、环孢素、
地西泮、雌二醇、辛伐他汀、
西地那非、维拉帕米、左吡坦葡萄柚汁、伊曲康唑、氟康唑、萘法唑酮、酮康唑、阿扎那韦、利妥那韦、茚地那韦、沙喹那
韦、维拉帕米、泰利霉素、阿
普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、
西咪替丁
苯妥英钠、利福平、圣约翰草 2C8 胺碘酮、吡格列酮、罗格列酮、
瑞格列奈、维甲酸、紫杉醇 克霉唑、吉非贝齐、酮康唑、孟鲁司特、扎鲁司特、甲氧苄
啶、莫米松 地塞米松、利福平 苯巴比妥
5.CYP3A4/5抑制剂的分类 表2 CYP3A4/5抑制剂的分类 强效抑制剂 中效抑制剂 弱效抑制剂 使AUC 增加≥5倍 使AUC 增加≥2倍但<5倍 使AUC 增加≥1.25倍但<2倍 阿扎那韦、克拉霉素、泰利霉素、茚地那韦、沙喹那韦、伊曲康唑、酮康唑、萘法唑酮 阿普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、地尔硫卓、氟康唑、葡萄柚汁、红霉素、维拉帕米 西咪替丁
6.其他CYP450抑制剂的分类 表3 其他CYP450抑制剂的分类 强效CYP1A2抑制剂 中效CYP1A2抑制剂 弱效CYP1A2抑制剂 氟伏沙明 环丙沙星、美西律、 普罗帕酮、齐留通 阿昔洛韦、西咪替丁、法莫替丁、诺氟沙星、维拉帕米 强效CYP2C8抑制剂 中效CYP2C8抑制剂 弱效CYP2C8抑制剂 吉非贝齐 孟鲁司特、扎鲁司特 甲氧苄啶 强效CYP2C9抑制剂 中效CYP2C9抑制剂 弱效CYP2C9抑制剂 胺碘酮、氟康唑、氧雄龙 磺吡酮 中效CYP2C19抑制剂 弱效CYP2C19抑制剂 奥美拉唑
强效CYP2D6抑制剂 中效CYP2D6抑制剂 弱效CYP2D6抑制剂
氟西汀、帕罗西汀、奎尼丁 杜洛西汀、特比奈芬
胺碘酮、舍曲林 五、药酶基因多态性在临床的重要性
欲实现临床真正意义上的个体化给药，就必须高度关注人群中的UM 和PM 型的患者，同时还要了解在并用药时哪些是低治疗指数的药物。

因低治疗指数的药物如地高辛、华法林等，一旦发生在基因多态性的患者，其后果更加严重，因其血药浓度的轻微变化，就会招致药效与不良反应的巨大改变！
第一次证实药物代谢酶的基因多态性，对临床治疗的影响是1960年异烟肼的乙酰化，具有NAT-2PM患者多发生肝毒性；第一次强有力的支持药物反应与CYP 450基因多态性密切相关的是20年后，1997年证实的地贝奎林的慢羟基化人群的存在；第一次认识到基因多态性与严重不良反应的关系，是1979年发现丁基胆碱酯酶的PM者，在麻醉中使用肌松剂琥珀酰胆
碱致呼吸麻痹死亡的惨痛事件[12]！
早在2003年11月3日，FDA 就预见到药物基因学的重要性并及时发表公告，要求企业、科研单位将药物基因组学的论据作为开发新药和指导临床合理用药的指南：①将为特殊人群用药的利/弊提供更大的自信，为患者实现“Fine-tuning ”个体化治疗；②药物基因组学
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将大大促进个体化治疗的发展，最大限度地发挥药物的有效性和安全性； ③药物基因组学将有助于捕捉到那些罕见而又严重的不良反应；④药物基因组学最突出的进展就是药物代谢领域，FDA 将其用于药物的评价；⑤药物基因组学必将顺利地整合到新药开发过程之中，从而大大提高成功率。

基因多态性对药物作用的影响极大，研究发现，每15个白人或黑人中就有1个人对标准剂量的β阻滞剂如美托洛尔产生剧烈反应，而对镇痛剂曲马多则无效，其原因是个体的CYP 450代谢酶发生基因多态性所致。

如7%的白人和2%~7%的黑人的CYP2D6代谢酶为PM型(其遗传基因是由2个变异型等位基因组成，其表型酶基本无活性)；另还有20%黄种人的CYP 2C 19代谢酶为PM型。

由于不断有报告或报导因基因多态性而发生严重ADR，有些甚至致死，为此，FDA 根据目前收集的资料，确定并要求企业在说明书中添加有关药物基因组学与药物相互作用信息20余种，主要有:硫唑嘌呤和6-巯嘌呤、华法林、卡马西平、托莫西汀、伊立替康、苯妥英、伏立康唑、他莫昔芬以及可待因(哺乳期妇女用)等。

CYP2D6为一低容量高亲和力药酶(注：CYP3A4，CYP1A2为高容量低亲和力药酶)，在较低浓度时即可发挥催化代谢作用。

其在肝脏的含量虽仅约占1%，但它在全部酶系发挥作用中却占了14%，可代谢临床常用药物的25%。

其底物多系高亲脂性盐基，包括β受体阻滞剂、抗抑郁药、抗精神病药、抗心律失常药以及阿片类镇痛剂。

CYP2D6在欧洲白人的7%~10%，中国人、日本人和韩国人的1%为PM者，因为他们携带的基因是无功能的CYP2D6*3、CYP2D6*4和CYP2D6*5等位基因，其中2D6*4最为多见，约占PM人群的21%。

众所周知，抗抑郁药的不良反应较多，尤其是住院患者。

据Rau等回顾性研究报告，其中29%是因为患者为CYP2D6的PM型，而在无效的患者中19%为UM型[14]。

以下介绍几种既是CYP2D6底物，又是治疗指数较低的药物，值得临床高度关注。

1.5-羟色胺重摄入抑制剂(SSRIs) [13]氟西汀：为一手性药物，即有R 型和S 型，二者均有抑制5-羟色胺重摄入作用，但以S 型为主，R 型只占1/20。

S 型主经(60%)CYP2D6代谢为S-去甲氟西汀，CYP3A4参加部分；R 型的代谢除CYP2D6外，还有CYP2C9参与。

当口服20mg 时，PM 者的AUC 是EM 者的0.5~3.9倍;如口服60mg，对PM 者而言，S 型与R 型去甲氟西汀的平均AUC 分别高于EM 的11.5倍和2.4倍。

其结果可想而知。

帕罗西汀：主由(80%)CYP2D6代谢，还有其他酶参与。

当口服30mg 时，PM 者的AUC 高于EM 者7倍，如长期应用则仅高出1.7倍；另一报告口服30mg、12小时后，PM 者的AUC 高于EM 者3.3倍;另一报告以稳态谷浓度为指标，杂合子EM 者高于纯合子EM 者2倍。

氟伏沙明：主由CYP1A2代谢，还有CYP2D6,2C19参与，单剂量研究报告，PM 者的AUC 高于EM 者1.3倍；而另一些报告则认为二者区别不大。

文拉法辛：为多途径代谢，CYP2D6部分参与， PM 者与EM 者的母体与代谢物的比例差异较大，提示该药受基因多态性影响较小，但由 CYP2D6代谢的R-型文拉法辛，抑制去甲肾上腺素(NA)重摄入的作用较S-型文拉法辛显著更强，提示PM 者因重摄入5-HT 和NA 作用增强而有可能引发严重心脏毒性的风险。

2.抗精神病药
此类药物的特点是，具有中至高的治疗指数，极高的脂溶性，以及高清除率和代谢排泄率。

一项较小样本(100例)的研究表明，门诊精神病人服用氟哌啶醇、奋乃静、利培酮及TCAs，结果，CYP2D6PM 者与UM 者相比，不良反应呈显著增加趋势，且效/价比也较高。

另一项应用传统抗帕金森症药物与迟发性缓动症相关性的Meta 分析表明，PM 者的不良反应发生率是EM 者的1.4倍。

氯丙嗪：为典型的第一代抗精神病药，约50%经代谢，其代谢物较多，主要为7-羟氯丙
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嗪。

韩国一项研究表明，杂合子CYP2D6*10者较纯合子者的氯丙嗪的AUC 分别高约1.7倍和1.3倍，但无统计学意义。

氟哌啶醇：主要由CYP2D6和CYP3A4代谢，代谢物很复杂。

一项单剂量研究显示，给予氟哌啶醇后10~72小时检测，EM 者比PM 者的清除率高2倍，平均血药浓度降低2~4倍。

但中国人(18例)服用氟哌啶醇10mg/day，未见CYP2D6与抗精神病药疗效之间有相关性；而8例白种人应用贮存型氟哌啶醇后，其中PM 者的氟哌啶醇的血浓度最高。

奋乃静：主要经CYP2D6代谢为N-去烷基奋乃静，奋乃静砜化合物及7-羟奋乃静，体内外试验表明，单剂量口服后，PM 者较EM 者的AUC 高约4倍。

相似的研究显示，PM 者平均AUC 高约2倍，清除率降低约3倍。

如与强效CYP2D6抑制剂帕罗西汀同用，EM 者的AUC 增加7倍，显著增加中枢神经系统的不良反应。

另一组老年痴呆患者给予奋乃静0.005~0.1mg/kg/day，结果EM 者(40例)与PM 者(5例)的疗效无显著区别，但不良反应(主要是锥体外症状和镇静作用)却明显更多。

利培酮：此药系非典型抗精神病药，主要经CYP2D6代谢，次为CYP3A4，主要代谢产物是具有活性的9-羟利培酮，然后再进一步代谢为N-去烷基利培酮；利培酮与9-羟利培酮的比例在EM 者<1， 而在PM 者>1。

一项较大型(500例)研究表明，PM 者发生中至严重不良反应的风险是EM 者的3倍，但在所有病例中，PM 者较少，只占16%，其中还有9%因发生中毒反应而停药。

结果，有力提示基因—浓度间相关的重要性。

六、典型病例 例1：男性患者，62岁，诊断：慢性淋巴系白血病CLL，化疗3个月后，因发热、疲劳、呼吸困难入院;同时因几年前发生创伤后癫痫而长期服用丙戊酸1,500mg/d；入院后检查双侧肺部有感染，还发现酵母菌，遂给予头孢曲松、克拉霉素、伏立康唑和可待因25mg/tid，4天后患者病情迅速恶化，意识丧失，呼吸抑制。

末次服用可待因是昏迷前12h。

神经学检查(Glasgow 昏迷评分)为6分；经分析丙戊酸血浓度为62.4mg/L(正常范围50.4~101mg/L)；可待因血浓度为114μg/L(正常范围13~75μg/L)；吗啡80μg/L (预期范围1~4μg/L)；吗啡-3-葡醛酸酯580μg/L (预期范围8~70μg/L)；吗啡-6-葡醛酸酯136μg/L (预期范围1~13μg/L)；诊断为吗啡中毒，经iv 纳洛酮0.4mg/bid，后0.4mg/q6h；2天后恢复正常。

该例患者为什么服用正常剂量可待因却引起了吗啡中毒？经检示，此患者的CYP2D6等
位基因为UM 多态性。

众所周知，可待因为前体药物，即无活性，正常人口服可待因后，仅有推荐剂量的10%被CYP2D6代谢，失去甲基后变为吗啡，方具有止咳镇痛作用；而此患者的CYP2D6是UM 多态性，可使>80%的可待因变成吗啡，使其血浓度为正常人的20倍而中毒；同时，克拉霉素、伏立康唑均为CYP3A4的强效抑制剂，可显著减少可待因的代谢和排泄，使更多的可待因被CYP2D6代谢为吗啡。

例2：近期(Lancet 2006；368:704)加拿大学者，报告1例产妇因外阴切开术止痛而给予可待因60mg/q12h，产后10天喂养不佳改用母乳泵喂养，到第12天婴儿皮肤呈灰色，第13天死亡；监测血浓度吗啡为70ng/ml；而第10天时母亲的吗啡血浓度为87ng/ml。

经基因酶谱检查，该产妇为CYP2D6基因多态性的UM 者。

一般正常母亲口服可待因60mg/q6h，多次服用后吗啡血浓度为1.9~20.5ng/ml；新生儿为0~2.2ng/ml；曾经已有多次报告和实验证实，UM 者与EM 者服用同等剂量可待因后，血清吗啡浓度至少增加50%，严重中毒者可致死，因此应慎用并进行监测。

为安全用药FDA 于2008年初通告医务人员和患者并要求企业修改说明书，哺乳期妇女服用可待因前应检查药酶的基因多态性。

例3：瑞士籍某男性患者，在冬季发作抑郁症时，即使服用正常剂量的三环类抗抑郁药也发生较严重的不良反应，在了解患者病史时，医师得知其母亲对多种三环类抗抑郁药很敏中国执业药师协会w w w .c l p o n l i n e .c n。