定量构效关系

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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
2. 模式识别Free-Wilson法
这种方法假定分子的活性是母体化合物和取代基的活性贡 献之和，不论其它位置取代基变换与否，每一取代基对生 物活性的贡献是恒定的可加和的，与分子其它部位的基团 变化无关。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程： 此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂
情况，如出现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参 数呈抛物线关系，方程为：
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（3.1） Hansch分析法在药物分子设计中应用
O
5
4
R6
3 COOH
2
R7
N1
R8
R1
HN
喹啉羧酸
O F
N
N
环丙沙星
COOH
先导物喹啉羧酸，合成71个同源化合物。 活性由最低抑菌浓度（mol/L）表示。 选择11个参数，1-位取代基的STERIMOL长度、6-取代基的Taft立体 参数、6、7、8-位取代基疏水参数之和、6、7、8-位取代基诱导参数之 17 和、指示变量I等（当化合物分子中含有哌嗪基时I=1，其余基团为0）。
据此计算出的环丙沙星的Log 1/MIC=6.38;实测值6.63.
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（3.2） Hansch分析法在药物分子设计中应用 将34喹唑啉化合物随机分组，28个训练集，6个测试集。
用Dragon软件计算每个分子的描述符，导入到 QSARING软件中应用遗传算法建立多元线性回归方程。
+3.742(±0.92)(B4(8))-0.205(±0.05)(∑Л6,7,8)20.485(±0.10)∑Л6,7,8
-
0.681(±0.39) ∑ζ6,7,8-4.571(±0.271)
11个参数：L1：1-取代基STERIMOL长度，Es6：6-取代基的Taft立体参 数；B4：分子宽度，I：指示变量；6，7，8取代基的疏水参数及电性参数， 7-N的诱导参数。
等统计方法就可以得到定量构效关系模型。 Hansch法表达为下面的公式：
Log1/c=-k1π2+k2π+k3σ+k4ES+k5
式中c为化合物产生指定生物效应的物质的量
浓度，π、σ和ES分别为疏水性参数、电子效应
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（1）Hansch分析法的基本要求 所设计的化合物应是同源化合物，具有相同的基本母核， 作用于同一受体。化合物的物理化学性质差异要大，所选 择的参数不能具有相关性，每一个参数都应对活性有直接 的影响。化合物的生物活性数据变化幅度应大于一个对数 单位（相差10倍）。化合物的数目至少是所选用参数的5 倍。
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2. 计算机结构自动评价方法 (CASE）
是kolpman教授提出的。该方法以程序自动地把分子分 为若干个碎片，从有生物活性化合物中得到的碎片作 为有活性的，无生物活性化合物得到的碎片则为无活 性的，形成一个分子碎片的数据库。然后用回归法对 碎片和生物活性进行相关性分析，建立定量关系式， 并以此对新化合物进行定量预测。
3D-QSAR实际上是QSAR与计算化学和分子图形学相结 合的研究方法，是研究药物与受体间的相互作用、推测 模拟受体图像、建立药物结构活性关系，并进行药物设 计的有力工具。
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三维定量构效关系研究方法：
•分子形状分析 （MSA） •计算机结构自动评价方法（CASE） •假想受点点阵（HASL） •距离几何法（DGM） •比较分子场分析方法（ CoMFA ) •比较分子相似性因子分析(CoMSIA)
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4. 距离几何法(DGM）
• 距离几何法认为，药物与靶点相互作用是通过药物的 活性基团和受体结合部位相应的结合点直接作用实现 的。
• 1各9（类80活3年）性前对之后间于人关们所系开得，始到这探的一讨类结基的于果Q分不S子A能R构获方象法得的被直三称维观为定的3量D图-与形其输
5 出QS，A难R。以 将描述符的意义和结构修饰相联系。
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
20世纪60年代，Hansch和Toshio Fujita首先把物 理有机化学中取代基的Hammett常数对反应速率 或平衡影响的定量处理方法移植到处理生物活性 与结构的定量关系之中，确立了二维定量构效关 系的研究方法。
b)电性参数 电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效 应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用 Hammett方程表示。
k0和k分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡 常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ 13 是取代基的特性常数，与反应的性质无关。
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
基本依据是药物在体内的运转和与受体的 相互作用为药物分子与生物大分子之间的
8 物理和化学作用。当药物由给药部位到达
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita方法
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到
达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
（4） Hansch分析法的用途及局限性 定量指导先导化合物的优化，用于解释药物作用机理，推测
可能的受体模型，研究其他药代动力学的定量关系。 2D-QSAR，只考虑化合物与受体作用的位点，没有考虑化
合物与受体结合时的构象变化，没有反映出分子构象和构型 对活性的影响。不能定量描述三维结构与生物活性的关系。 只能优化先导物。
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1. 分子形状分析 （ MSA)
分子形状分析法是Hopginger教授1980年提出的，属于 分子构象分析与Hansch方法结合的产物。
该方法认为柔性分子可以有很多构象，而受体所能接 受的构象是有限的。因此分子的活性与该分子形状对 空腔的适应能力有关。
MSA使用可以表达分子形状的参数作为自变量，经统 计分析求出QSAR方程。
c)立体参数 经典的立体
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
d)生物活性强度 生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度 或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半抑制 浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/c 或lg(1/c)表示。c越小，1/c或lg（1/c）越大，则活性越强。 为便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。
3.1.化合物构效关系研究概述
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化性 质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出了它 们的定量关系式:
Ф=F(C) (式2—12) 式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来 ，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系 数与麻醉作用呈线性关系。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
二维定量构效关系研究方法：
Hansch-Fujita方法（1963） 模式识别Free-Wilson法（1964） 电子拓扑法（1987）
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita方法
Hansch-Fujita方法假设同系列化合物某些 生物活性的变化是和它们某些可测量物理 化学性质的变化相联系的。
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
定量方程式：
Log 1/MIC = -0.362(±0.25)(L1)2+3.036(±2.21)L1-
2.499(±0.55)(Es6)2-3.345(±0.73)Es6 +0.986 (±0.24)
I7-0.734(±0.27)I7N-CO -1.023(±0.23) (B4(8))2
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3. 假想受点点阵(HASL）
该方法先计算出相似或不同类型配体构象的优势构象， 将最低能量的配体分子结构置于一个规则正交的三维 网格，由用户指定一个理化性质，比如疏水性或电荷 密度等，加于三维网格中作为第四维，计算网格中点 阵的所有能量值，然后与每个分子的生物活性相关联， 得到假象的受体点阵模型。对某一分子而言，其对应 分子点阵与复合点阵所共享点的局部活性的加和，即 为该分子的预测活性。
(BE)。其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应
的速率常数。 Kx
C
AC
Hale Waihona Puke 药效（BE）随机运行
药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质 是疏水性、电性效应、空间效应。
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita方法
Hansch-Fujita法假定这些性质是彼此孤立的， 故采用多重自由能相关法，借助多重线性回归
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
实验值和预测值得散点图
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
实验值和预测值的残差
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
Williams plot
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3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
模型的偶然性验证
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三维定量构效关系（3D-QSAR）
3D-QSAR是以配体和靶点的三维结构特征为基础, 探 索生物活性分子的三维构象性质，精确地反映生物活 性分子与受体相互作用的能量变化和图形，更深刻地 揭示药物—受体相互作用的机理。