甲壳素的医学应用

甲壳素的生物医学应用

摘要甲壳素(Chitin).亦称甲壳质，是自然界中产量仅次于纤维素的天然多糖，广泛存在于昆虫，甲壳类动物外壳及真菌细胞壁中。经脱乙酰化反应转变成甲壳胺(chitosan)，即壳聚糖。甲壳素发现于1811年，1887年用化学方法和X射线衍射测定了结构。多年来对它的化学性能进行了广泛研究。脱乙酰化度和平均分子量是甲壳胺的两项主要性能指标。甲壳素一般不溶于水、碱和常规有机溶剂中。只溶于盐酸等无机酸及甲醇、乙醇等有机酸。高度脱乙酰化甲壳胺可溶于水。甲壳胺分子中有许多胺基和经基，容易进行化学修饰和改性。这类天然多糖具有明显碱性、良好的生物相容性和生物可降解性。降解产物为对人体无毒的的N一乙酰氨基葡萄糖和氨基葡萄糖。降解过程中产生的低分了量甲壳素(胺)或其寡聚糖在体内不积累，无免疫源性。随着研究的深入，甲壳素及其衍生物作为具有独特性能的生物材料越来越引起人们的注意。在生物医学领域有广泛应用前景。本文对其近年的应用研究作一简要介绍。

关键词甲壳素；生物材料；医学应用

引言1977年意大利科学家RAA Muzzarelli 出版专著《Chitin》①，自它问世以来就备受各国科研工作者的青睐。甲壳素应用范围广泛，包括化工、医疗、食品、农业、环保、保健品等领域。

甲壳素是一种天然生物高分子，广泛存在于虾、蝎、虾蛤等许多低等动物中，是地球上含量丰富的可再生利用的自然资源之一，年产量仅次于纤维素，也是数量最多的含氮有化合物，同时也是目前自然界中唯一发现带正电荷的物质。

1甲壳素的分子结构

甲壳素又名几丁质，其结构如图1-1所示，是由2一乙酰氨基一2一脱氧一β-D-葡萄糖以α-1,4-糖昔键缩合而成的多糖类生物大分子，广泛存在于自然界的昆虫类、甲壳类和软体动物骨骼以及某些真菌的细胞壁中。地球蕴藏量丰富，每年产量可达100亿吨，是产量仅次于纤维素的第二大天然有机物，也是数量仅次于蛋白质的含氮有机物，是地球上一大取之不尽用之不竭的可再生天然资源②。

图1- 1甲壳素的分子结构

2甲壳素的应用

从1811年被法国研究自然科学史的H. Braconnot发现以来，人类对甲壳素的利用和研究己有200多年③，以甲壳素为原料开发新产:品，已成为最为热门的研究领域，在日本，平均三天就有一项关于甲壳素和壳聚糖的专利。甲壳素及其各种衍生产物己被作为混凝剂、膜材料、化妆品、催化剂、

纤维材料、药物载体、吸附剂、酶和细胞固定定化载体、催化剂使用，在分析化学、食品工业、医药、农业、环境保护、及轻纺业中得到广泛的应用④⑤⑥⑦⑧。

2.1保健食品基料

甲壳素/壳聚糖被认为是继如维他命丸、麦乳精等具有一定营养索的第一代保健食品和如卵磷脂、螺旋藻等具有某项生理调节功能的第二代保健食品之后的第三代保健食品，己被大量用于功能食品的开发:(1)壳聚糖及其脂肪酸络盐在机体内可与油三酯、脂肪酸、胆固醇等脂类物质化合物生成络合物，该络合物不可被消化系统水解吸收而排除体外，因而可起到减脂的作用⑨；(2)增强免疫和预防肿瘤:夏文水的报道⑩中指出脱乙酰度为70%的壳聚糖具有增强免疫的作用，甲壳低聚糖具有显著地预防肿瘤的作用;(3)吸附食盐中的氯离子，抑制血压上升⑪; (4)促进肠道有益菌增殖，改善肠道微生态环境;(5)壳聚糖具有爽口的甜味，而且热量低，被称为“无糖之糖”，制成牙膏、口香糖可以起到护齿、除口臭的效果⑫。此外甲壳素类化合物还具有排除毒索、调节内分泌、延缓衰老等生理和治疗功能。

2.2甲壳素材料在医学中的应用

甲壳素可以方例地进行化学改性，同时具有良好的生物相容性和可降解性及多种生物活性，使它成为具有广誉医学用途的生物材料。

2.2.1抗微生物活性

甲壳胺具有抑制端菌、霉菌生长的活性。脱乙酰化度为30%和70%的甲壳素(DAC-30及DAC-70 )能提高宿主抗Sendai病毒及大肠杆菌感染的能力，提前静脉注射甲壳素的水解产物N一乙酰氨苦葡萄糖六聚体(NACOS-6)对绿浓杆菌感染大鼠有较强保护作用⑬。MuzzarelliR对N-丁基甲壳胺等物质的抗微生物活性作了研究。实验表明，浓度为4mg. ml-',pH5. 4- 6. 8的N-梭丁基甲壳胺-3.6一二硫酸酷对体外培养的金黄色葡萄球菌，链球菌，奇异变形菌，大肠杆菌、浓绿杆菌，肺炎杆菌和柠檬酸细菌属有抑制作用⑭。

2.2.2伤口愈合促进剂

甲壳素能有效地促进伤口愈合。效果优于经胃蛋白酶处理过的软骨制剂。包扎用纱布经甲壳素粉处理后，愈合速度提高75%。目前已用于伤口敷料设计中。甲壳素膜吸水性及透气性良好，因而被用于人工皮肤。甲壳素有抗菌作用，可防止伤口感染，镇痛止血，抗原性低，能够加速伤口愈合及表皮再生。应用于大面积烧伤保护，愈合斑痕少，使用方便。国内亦有掺加诺氟沙星甲壳胺烧伤膜的报道，对烧伤、烫伤、化学灼烧等具有较好效果。目前也有甲壳素无纺布人工皮肤在国外销售，以用于整形内科、皮肤科作为I、Ⅱ度烧伤、采皮伤、植皮伤以肤介伤的被覆保护材料。

2.2.3手术缝合线与骨骼修复材料

甲壳素可制成可吸收型外科手术缝线及骨缺损支架材料。甲壳素缝线材料柔软，易打结，机械度较高，易被机体吸收，同时无炎症反应可加速伤口愈合，还可用常规方法消毒。甲壳素使用50/50

验表明，其打结强度保持率在5夭时为76%，10天时为52%，20天时为13%，30夭后强度完全丧失，与羊肠线比有较高的直拉强度及打结拉伸强度。由高纯度甲壳素制成的可吸收缝线主要用作消化道外科，整形外科等手术缝线，已制成不同型号出售并供临床使用。甲壳胺与氧化钙、氧化癣和氧化锌及β-磷酸三钙混合可制成有填充材料，调整氧化物含量可使凝固时间，PH值及抗压强度发生变化。

2.2.4人工肾膜

甲壳素及甲壳胺均易成膜，壳聚糖透过性优于纤维素膜，但强度稍低，经共混处理可提高甲壳胺膜强度.甲壳胺中加入聚乙烯醇制成的30μm膜，25℃时可吸收102%的水有较好的强度和尿素透过性可望在人工肾中获得应用。

2.2.5药物传递系统

甲壳素及其脱乙酰基化产物已广泛用作药物的赋形剂。已有多种剂型报道。膜制剂是研究较多的一类。作为药物控释膜。酸性药物的透过性好于碱性药物，小分子量药物较之大分子量药物易透过。甲壳胺与消炎痛混合制成颗粒.完全释药时间为8一10小时。调整甲壳胺含量或改变以戊二醛为交联剂的交联度。均可改变释放速率，适合于胃漂浮胶囊药物。对甲壳胺苹果酸盐用于数种小分子药物体外释放研究表明，其释药特性为近零级释放模式。甲壳胺凝胶应用于利多卡因药也证实了这一点。并且脱乙酰化度对转移扩散性能影响较大。Okya将包裹着多糖笔细胞特别识别物的S-氟尿嘧啶（5-Fu)固定化于甲壳胺微球，并对其释放行为进行了研究。作为蛋白质和多肤等不易透皮吸收的大分子药物和疫苗控释载体，甲壳素目前引起了人们关注。如骨形态发生蛋白（BMP)等生长因子陛甲壳胺包裹作为植入剂应用，可保持活怀，长效缓释。Jameela S. R.等对载有牛血清白蛋白及白喉毒素的戊二醛交联甲壳胺释放特性研究表明:微球在大鼠体内六个月未降解完全，对生物大分子有保护作用，可作长效疫苗。

2.2.6高分子药物

甲壳素及甲壳胺本身具有多种药理功能。可作为抗菌抗霉剂、伤口敷料、抑制胃酸及抗溃疡药物。甲壳胺可接枝药物，使小分子药物大分子化，具有长效、低副作用的特点，5-Fu与甲壳胺，CM-clitin接枝物显示了长效释放及低毒副作用的特点。利用甲壳胺水解得到的单体可合成水溶性抗癌药氯脉霉素。

该药具有亚硝基脉类化合物的抗癌活性。店床对黑色素瘤，结肠癌、痛癌、何杰金氏病有一事实上疗效，同时抑制骨髓毒性较小。

2.2.7神经再生导管

自20世纪初以来，周围神经损伤后的修复、再生和功能恢复一直是神经科学研究领域中的难题和热门课题。近年来，使用神经导管来促进周围神经再生以替代自体神经移植，达到神经快速生长、功能完全恢复，迅速成为研究的焦点。

自体神经虽然具有与肌体极好的生物相容性，但在缺血后存在管型塌陷、再生不良、吸收疤痕