第八章分子

第八章构象分析

8.1 引言

理论分析：Barton 1950非化环已烷反应性

1. 构象分析发展归因于的研究。

实验技术：IR、NMR、X-ray的引入。

（1）Barton，1950在取代环已烷反应性的研究中，指出反应性受取代分子的赤道或轴向的性质所影响，即受取代环已烷构象所影响。

（2）实验技术的引入对分子结构的测定变得可能，并且随着能力的提高，测定分子的范围、精度越来越宽，越来越精确，即使这样，目前还是不能解决所有的分子结构测定。

譬如Protein分子晶体结构数据库，还是有限，原因晶体培养不出；NMR的溶液构象虽可测定，但分子太大也受限制。

因此在这种情况下利用理论分析方法是一种很好的补充。同时，理论方法进行构象分析的结果与实验测定的结果很接近。

ex1. 早期实验测得C-C键长为0.152nm；理计0.1530 - 0.1534

nm，后来更精确的实验测定为0.1528nm。

ex2. 1960年Hendricleson用理论方法计算了扭船式与椅式构象转化过程的能量为6.7KJ.mol-1，表明扭船式是可以存在的。

直到1975年科学家才在实验中证实了环已烷扭船式的存在，这就证明以上两者都是推动构象分析发展的基础。两者是相互相成的。

构象搜索

2. 构象分析的内容

构象与性能的关系研究

（1）构象搜素的目的是为了确定分子的优势构象，即寻找势能面上所有极小，因此能量极小化，在构象分析中起了极重要的作用。而执行能量优化的一个特征是，它们移动到最接近初始结构的极小点。因此，寻找一个产生初始结构为其后优化的各种算法是非常必要的。

什么是构象搜索？所谓构象搜索，在构象空间中寻找所有可能出现的比较稳定构象。即分子的势能面上寻找所有的极小值。

（2）构象与性能的关系研究

一个分子的物理、化学和生物性质关键是依赖于三维的结构即构象。特别是在生物体系中，生物大分子的功能更是依赖于构象（也称活性构象）。因此，构象分析在分子模拟中是一个十分重要的过程，而构象的搜索即寻找搜索的方法也是本章的重点。

8.2 构象搜索

8.2.1 几个易混淆的基本概念

Structure（结构）、build（构造）、configuration（构型）、conformation（构象）。

结构：是比较广义的术语，构造、构型、构象都可以用来描述分子结构。

构造：是说明分子中原子的连接性次序和键性（单、双键等）。

构型：是分子中原子在空间的排列状况。

构象：则是分子通过单键旋转形成各原子或原子团的空间排列。

因此，构造，构型，构象是在三个不同层次上描述分子的结构。

分子的构象是以构型为前提的。一种构型对应无数个构象，否则一种构型就是对应一种构象（如乙烯）。

构型有静止的含义，而构象有动感。

几个不同含义构象的概念

活性构象（药效构象）：与受体结合的构象称为活性构象，活性构象不一定是能量最低的构象。但必定是优势构象或近似的优势构象（低能构象）。

晶体构象：是分子堆积产生的。结晶状态代表的是最低能量的分子构象（晶体状态）。

溶液构象：是溶液中存在的构象，这种构象在溶液中可能存在几个构象之间的平衡，溶剂的极性也会使构象发生变化。

8.2.2 构象搜索的方法

构象搜索的方法常用的有：

1、系统搜索方法；

2、模型构型方法；

3、距离几何方法；

4、分子动力学模拟方法；

5、Monte Carlo模拟方法；

6、遗传算法。

下面介绍几种方法

1、系统搜索方法

所谓系统搜索方法：是系统地搜索整个构象空间，借以寻找能量最小点。

最基本的系统搜索方法是格点搜索，即在构象空间中以小的间隔变量进行逐点搜索，如果变量足够小的话则有可能搜索到全部的可能性。系统搜索方法的优越性体现在自由度在10—20的分子的构象分析。

为了加快搜索的速率现在提出了不少改进算法，如树状搜索方法、过滤算法等。下面重点介绍格点搜索和树状搜索方法。

（1）格点搜索方法

格点搜索方法的要素：（步骤）

（a）固定键长、键角

（b）确定分子中所有旋转键

（c）设定步长

（d）极小化（优化）

为了说明格点搜索的算法，下面举一例说明（P415）

ex Ala dipeptide（丙氨酸二肽）

对完成Alanine二肽的构象空间的一个格点搜索，一系列构象将通过系统地改变ϕ和ϕ在︒0和︒

60之间产生。在图8.2中在Ramachandro等值线图上这相当于画一个二维的格

点，每一格点相应于一个由格点搜索产生的一个构象。它能够容易地看到随一些ϕ和ϕ的结合。甚至对一个相对大的扭转步长（增量）由格点搜索所产生的大量构象比在表面上产生极小点多得多；许多初始构象极小化（优化）到同样的极小能结构。而且许多初始构象在能量上是非常高的。

格点搜索的一个主要缺点（不是）是被产生和优化的结构数随可旋转键的数以一个特别的形式而增加。如下式所出： Number of conformation i N i θ3601∏== （8.1）

i θ是对键i 所选的两面角步长，N 为旋转键的数。

如N =5，︒=30i θ，构象数为248832。 69hr （1s ）

如N =7，︒=30i θ，构象数为36million 。 415天

树状搜索广泛用于表示不同的状态，具体的如图8.4所示。树中包含由边（edges ）连结的一些节（nodes ）。

每一个边暗示与之相连的两个节的存在；

每一个节代表一个体系可能产生的状态。

图中，具体的术语定义如下：

a. 根节（rood node ）：表示体系的初始状态。

b. 未端节（terminal nodes ）：表示无子代（孩子）的节。

c. 目标节（goal node ）：表示一个特殊类型的末端节。（它对应于一个可接受的解） 假定，我们想利用格点搜索方法来寻找一个简单的烷烃，（如正已烷）的构象空间。 首先我们将设定：a. 未端甲基基团的旋转被忽略，只变化三个旋转键；同时，b. 要求每一可变键产生三个值，即，相应于反式（︒180）、旁式（+）（+︒60）和旁式（-）（︒-60）三个低能构象。

然而，搜索的结果得到27个terminal nodes （333⨯⨯≡），如图8.5中所示。其中， root node ：表示起始点，没有任何旋转角指配它。

当第一个可旋转键设定第一个可旋转角为︒180时，相应的root node 0 移到了node 1。 当第二个可旋转键设定为︒180时，相应的root node 1移到了node 4。

当第三个可旋转键设定为︒180时，node 4移到了node 13，node 13为terminal node ，它将作为进一步极小化的备用构象。

为了进一步产生构象，继续改变三个旋转角中的一个，最方便的方法，就是设定键3为旁式（+）构象（︒+60），它等价于将node 13移回到node 4，然后再移到terminal node 14。这样得到第二个完成结束的构象。用这种方式通过树状搜索的过程（所谓的往返）分子的所有构象都能被产生。这种搜索算法，就是众所周知的一级深度搜索。

一级深度搜索的有效性，可以通知撤散那些违背或被某些能量和几何标准的结构来提高。具有高能立体相互作用的结构在能量优化阶段前将被拒绝（排除），这样，在所有旋转角被指定前，通过检查部分限制构象能进一步提高系统搜索的有效性。

譬如，我们产生一部分的结构，它包含一个在空间上很接近的非成键的原子，如图8.6所示。

由图可见，在已烷中，如果在已边远中，如果第一个旋转键设定为旁式（+），即︒+60构象和第二个键设定为旁式（-），即︒-60构象（如图8.6所示的减烷的破坏），那么，一个