结构生物学--第1章--结构生物学导论-2018-2019-2

Max von Laue Prize share: 1/1 1914: Max von Laue (Physics) "for his discovery of the diffraction of X-rays by crystals".
（2）Nobel Prizes for 3D Chemical Structure
多萝西·克劳福特·霍奇金（英国）
（3）Nobel Prizes for 3D Macromolecular Structure and Structure Determination Methods
• introduction of the concept of orbital hybridization;
DNA Yes
Proteins
Catalyzes biological reactions No
Building blocks (type)
Building blocks (number) Strandedness Structure Stability to degradation Repair systems
Rosalind Elsie Franklin Born 25 July 1920 Died 16 April 1958 (aged 37)
Photo 51
阿龙·克卢格（英国）
赫伯特.亚伦·豪普特曼（美国）
杰尔姆·卡尔（美国）
罗伯特·休伯(德国) 约翰.戴森霍弗（德国）
哈特穆特·米歇尔（德国）
Photosynthetic reaction centre
理查德·恩斯特（瑞士）
Nobel Prizes for 3D Molecular Structቤተ መጻሕፍቲ ባይዱre
（1）Nobel Prizes for X-Rays and Their Diffraction
Wilhelm Conrad Röntgen Prize share: 1/1 1901: Wilhelm Conrad Röntgen (Physics) ：This was the first Nobel Prize in Physics.
High
Variable
Repair systems
Yes
No
为什么要研究生物大分子的三维结构？
蛋白质--最主要的生命活动载体和功能执行者
生物大分子三维结构是解 释生物大分子功能的基础 阐明生物大分子的结构与功能关系，揭示生命过 程的详细的分子机制
三维结构数据的积累将带动生 物学领域中其它学科的发展
第一章 结构生物学导论 (Introduction to Structural Biology)
• 为什么要研究生物大分子的三维结构？ • 结构生物学的历史 • 结构生物学的研究方法
A macromolecule ：large, polymerization
Encodes genetic information
Nucleotides
4 Double Double helix High Yes
A macromolecule ：large, polymerization
Encodes genetic information
DNA Yes
Proteins No
Catalyzes biological reactions No
由于相同电荷互斥，减少多聚体形成，吸收速度
比野生型胰岛素要快许多——“速效胰岛素”
结构在现代生物学里的中心地位
• 研究各种生物大分子的功能以及在生物体 中的生物化学过程，是分子生物学最重要 的任务。
• 只有在获得相应分子的结构后才能深入地 研究其功能和生化过程。
结构生物学的发展历史
Nobel in Structure
Well, seeing is believing ——生物大分子的三维结构
Src family kinases modify proteins by phosphorylation of tyrosine residues, constitutive activation or over expression, contribute to the progression of cellular transformation.
Yes
Building blocks (type)
Nucleotides Amino acids
Building blocks (number)
4
20
Strandedness
Double
Single
Structure
Double helix Complex
Stability to degradation
• proposed the alpha helix and beta sheet as the primary structural motifs in protein secondary structure
莱纳斯-鲍林（美国）
Nobel Peace Prize in 1962
马克斯·佩鲁茨（英国） 约翰-肯德鲁（英国）
• 药物分子设计 • 揭示蛋白质的折叠规律，破译第二遗传密码 • 蛋白质工程…
血红蛋白
Oxygen binding in hemoglobin
构像病分子机制
由于结构的变化， 导致了疯牛病、克 雅氏病等传染性脑 海绵状病变（TSE）。
正常的Prion
致病的Prion
以结构为基础的药物设计
Crystallographic structure of tyrosine-protein kinase ABL in complex with Imatinib(Gleevec,格列卫)chronic myelogenous leukemia (CML) and acute lymphocytic leukemia (ALL)
Zanamivir：以结构为基础的药物设计
齐多夫定 奈韦拉平
蛋白质工程
3D分析发现：多聚体的形成与B8、B9、B12、 B13、B16、B23-B28的氨基酸残基有关；
用蛋白质工程方法在多聚体接触面上某些氨基酸 残基换上带负电的氨基酸残基
B链Ser9 Asp（-），Thr27 Glu（-）